Los científicos están descubriendo cómo hacer que las células cancerosas se autodestruyan

Los científicos pueden haber encontrado un nuevo objetivo para ayudar a ralentizar la propagación del cáncer: una proteína que puede manipularse para hacer que las células cancerosas se autodestruyan.

Dos nuevos artículos publicados en Nature muestran que los investigadores se están centrando en la proteína supresora de la ferroptosis 1 (FSP1), una enzima que proporciona una de las defensas más fuertes de nuestro organismo contra un tipo específico de muerte celular que descompone la célula desde dentro. Desactivar esta enzima hace que las células sean más propensas a morir y, si se desactiva en las células cancerosas, puede impedir que los tumores crezcan tan rápidamente.

Los equipos de investigación, uno dirigido por la Universidad de Harvard y otro por la Universidad de Nueva York, descubrieron que cuando bloqueaban la FSP1 en los ganglios linfáticos y los tumores pulmonares de ratones vivos con cáncer, los tumores crecían a un ritmo significativamente más lento en comparación con los controles.

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Comprender cómo desencadenar este proceso de autodestrucción en las células cancerosas, conocido como ferroptosis, es una vía que, según los investigadores, podría conducir eventualmente a nuevos tratamientos contra el cáncer. 

“Si somos capaces de intervenir en una fase temprana, la esperanza es que podamos evitar que el cáncer se extienda más allá del tumor inicial”, comenta Jessalyn Ubellacker, profesora adjunta de metabolismo molecular en la Universidad de Harvard y autora principal del artículo de Harvard. El tumor canceroso original es menos peligroso (y mucho más fácil de tratar) que cuando se extiende a otros órganos vitales.

Adil Daud, director de investigación clínica sobre melanoma de la Universidad de California en San Francisco, que no participó en ninguno de los dos estudios, señala que el estudio sobre los ganglios linfáticos “constituye un buen argumento” a favor de la inhibición de la FSP1 en contextos específicos, como los ganglios linfáticos. Sin embargo, los modelos con ratones y los tumores de ratones difieren de la forma en que las personas reales desarrollan el cáncer. “Lo que no sabemos sobre este mecanismo es su eficacia o validez en los seres humanos”, añade Daud.

Esto es lo que sí sabemos.

Cómo funciona la FSP1 en el organismo

Los expertos en cáncer habían investigado anteriormente la muerte celular mediante el bloqueo de una enzima diferente, la glutatión peroxidasa 4 (GPX4). Múltiples enzimas trabajan juntas para proteger a la célula de la degradación, pero se pensaba que la GPX4 era la “guardiana” de la célula y su línea de defensa más fuerte.

Sin embargo, el trabajo anterior de Ubellacker descubrió que, en el caso del melanoma, un tipo de cáncer de piel agresivo que se encuentra en los ganglios linfáticos, desactivar la GPX4 no era suficiente para eliminar el melanoma.

Resulta que la enzima FSP1 desempeña un papel más importante en la protección de las células. “El entorno de los ganglios linfáticos es muy acogedor y propicio para las células del melanoma”, explica Ubellacker.

En el nuevo estudio, Ubellacker y su equipo probaron qué pasaría si bloquearan la enzima FSP1, inyectando inhibidores en tumores de ratones durante dos semanas. En comparación con los que recibieron el tratamiento de control, los tumores de los ratones que recibieron los inhibidores de la FSP1 fueron, en promedio, un 35 % más pequeños en volumen.

Tanto el estudio de Harvard como el de la Universidad de Nueva York son de los primeros en los que los laboratorios han probado estas terapias en ratones vivos con cáncer, lo que supone “un gran avance”, sostiene Ubellacker.

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Lo que descubrió el estudio sobre el cáncer de pulmón

Mientras tanto, los investigadores del laboratorio Papagiannakopoulos (PagaG) de la Universidad de Nueva York se embarcaron en un estudio similar en el que probaron los inhibidores de la FSP1 en modelos de ratones modificados genéticamente que tenían cáncer de pulmón.

Al igual que en el estudio de Harvard, el equipo de investigación descubrió que el bloqueo de la FSP1 ralentizaba el crecimiento tumoral. Después de unas tres semanas, el volumen tumoral medio de los ratones de control era de más de 750 milímetros cúbicos, mientras que el volumen tumoral medio de los roedores tratados con inhibidores de la FSP1 era inferior a 500 milímetros cúbicos. Además, los ratones con cáncer de pulmón a los que se les administró la inhibición de la FSP1 vivieron unos días más que los de control.

“Es una diferencia modesta”, reconoce Daud. Esto sugiere que “hay muchas otras vías que intervienen aquí, aunque la FSP1 es una de ellas”.

Los investigadores también descubrieron que la desactivación de la FSP1 funcionaba en múltiples tipos de cáncer de pulmón. Daud quedó impresionado por este hallazgo. Las terapias actuales suelen estar dirigidas específicamente a una mutación del cáncer de pulmón, pero los inhibidores de la FSP1 pueden ser un tratamiento de aplicación más general.

Al igual que el equipo de Harvard, el equipo de PapaG demostró de forma independiente que la FSP1 es una vía importante para prevenir la muerte celular. Examinaron los datos clínicos de pacientes humanos y descubrieron que la enzima era más prominente a medida que el cáncer progresaba. Cuanta más enzima FSP1 tenía un paciente, peor era su pronóstico de supervivencia, lo que tal vez sugiere que la FSP1 permitía efectivamente la supervivencia de las células cancerosas.

“Me emocionó saber que otro grupo había obtenido resultados complementarios en un modelo diferente”, sostiene Ubellacker sobre los resultados del laboratorio PapaG. Aunque la investigación aún se encuentra en una fase temprana, los artículos presentan pruebas más sólidas de que las terapias de bloqueo enzimático podrían funcionar.

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¿Qué sigue en esta investigación sobre el cáncer?

Esta nueva investigación es solo el comienzo. “Para dar el siguiente paso, necesitamos comprender qué tumores y contextos serían los más adecuados para tratar con estas moléculas pequeñas (inhibidores)”, detalla Ubellacker. Aún es necesario explorar otros tipos de tumores que podrían beneficiarse.

Los inhibidores de FSP1 también podrían ser una opción mucho más segura que inhibir la GPX4, como han intentado los investigadores en el pasado. Las terapias existentes con GPX4 tienen una alta toxicidad, y la pérdida de GPX4 es tóxica para las células T (los glóbulos blancos del organismo que combaten las infecciones y el cáncer) y, de hecho, puede perjudicar los intentos del sistema inmunitario de combatir el cáncer, según afirma el estudio sobre el cáncer de pulmón.

“Tengo esperanzas y preveo que se traducirá en un beneficio terapéutico real”, finaliza Ubellacker.