La ciencia desarrolla psicodélicos más efectivos y con menos efectos secundarios

Los fármacos basados en compuestos naturales podrían ayudar a las personas con ansiedad, depresión y adicción. Cómo disminuir los viajes largos y sinuosos sin perder los beneficios terapéuticos.

Seta del género Psilocybe que contiene el compuesto psicoactivo psilocibina.

Fotografía de ALANA PATERSON
Por Meryl Davids Landau
Publicado 2 nov 2022 09:19 GMT-3, Actualizado 3 nov 2022 10:15 GMT-3

Cuando Matthew Johnson, investigador de drogas psicodélicas en el John Hopkins Medicine de Estados Unidos, estudia los efectos de la psilocibina en pacientes que sufren depresión o adicción, tiene cuidado de excluir a cualquier persona con enfermedades cardíacas. Esto se debe a que la droga (el ingrediente activo de las setas mágicas) puede dañar el corazón. También han aparecido otros efectos secundarios en los ensayos clínicos de la universidad, como las náuseas.

Pequeños estudios como el de Johnson han confirmado el poder de los psicodélicos para tratar ciertos tipos de enfermedades mentales, pero también han suscitado preocupación por los efectos secundarios. Esto ha impulsado a las empresas biotecnológicas y farmacéuticas, atraídas por el tremendo potencial, a tratar de diseñar nuevos compuestos psicodélicos sin incluir, por ejemplo, el largo y sinuoso viaje por el que son famosos. La mayoría de las empresas aún están en las primeras fases de identificación de las moléculas y están probándolas en animales de laboratorio.

"Aunque todavía hay que realizar estudios amplios y definitivos, cada vez está más claro que los medicamentos psicodélicos pueden ser muy beneficiosos para las personas con depresión, adicción y otros trastornos comunes", afirma Christopher Pittenger, director del Programa de Ciencia Psicodélica de Yale.

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Los psicodélicos incluyen drogas como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD), la ayahuasca, la mescalina y otras sustancias que alteran la conciencia, así como los entactógenos, una clase relacionada que incluye la metilendioximetanfetamina (MDMA). En general, los expertos consideran que estos compuestos son seguros. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE.UU. (CDC, por su sigla en inglés), millones de estadounidenses sufren problemas de salud mental, por lo que se necesitan urgentemente nuevas terapias.

Las investigaciones han demostrado que cuando los voluntarios de los ensayos clínicos reciben dosis específicas de estas drogas bajo una estrecha supervisión y con una cuidadosa preparación, solo una o dos sesiones pueden proporcionar un tratamiento eficaz y duradero para una amplia gama de trastornos de salud mental, como la depresión, la ansiedad y la adicción.

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Izquierda: Arriba:

Una dosis de psilocibina en un cáliz ceremonial en el Centro Médico Johns Hopkins Bayview de Baltimore, el 6 de mayo de 2021. Pequeños estudios han confirmado el poder de los psicodélicos para tratar ciertos tipos de enfermedades mentales, pero también han suscitado preocupación por los efectos secundarios.

Fotografía de Matt Roth
Derecha: Abajo:

Un trabajador de laboratorio recoge setas del género Psylocibe en Numinus en Nanaimo, Columbia Británica, Canadá, el 18 de febrero de 2021.

Fotografía de ALANA PATERSON

En uno de los estudios de Johnson, 24 personas con depresión grave tomaron dos dosis de psilocibina acompañadas de psicoterapia de apoyo. Un año después, el 58% seguía en remisión (otras investigaciones han descubierto que las tasas de remisión de la psicoterapia sola están más cerca de un tercio). La Asociación Multidisciplinar de Estudios Psicodélicos (MAPS, por sus siglas en inglés), sin ánimo de lucro, ha informado de resultados positivos para el trastorno de estrés postraumático con MDMA (también conocido como éxtasis o Molly); dos meses después de un tratamiento, el 67% de los participantes ya no cumplían los criterios de TEPT. MAPS espera recibir la aprobación de este tratamiento por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés) en los próximos años.

Aun así, la asociación cita posibles efectos secundarios, que van desde la sequedad de boca y el rechinar de dientes hasta otros más preocupantes, como desmayos o subidas de tensión.

Creado para la planta, no para ti

Aunque algunos compuestos psicodélicos, como el LSD, se sintetizaron en un laboratorio, la mayoría proceden de la naturaleza. Esto significa que las propiedades que asociamos con ellos evolucionaron para proteger a la planta, por ejemplo disuadiendo a los depredadores, no para tratar a los humanos, señala Joseph Tucker, director general de Enveric Biosciences, una empresa emergente de dos años de antigüedad con sede en Cambridge, Massachusetts. En este sentido, los psicodélicos no se diferencian de muchas otras drogas.

"La historia de la industria farmacéutica consiste en inspirarse en la naturaleza y luego hacer algo en el laboratorio para hacerlo más seguro, aumentar su eficacia, tener menos efectos secundarios y facilitar su fabricación", dice, señalando el ejemplo clásico: la aspirina, que se basó en un compuesto de la corteza del sauce.

Las empresas también buscan mejorar el momento, la intensidad y la duración de la experiencia psicodélica. Los psicodélicos pueden tardar una o dos horas en empezar a hacer efecto, y una vez que lo hacen la experiencia se prolonga; unas diez horas para los viajes de LSD y seis para la psilocibina. Eso es demasiado tiempo para permanecer bajo el cuidado activo de un profesional médico. Y como la experiencia psicodélica puede ser intensa, las personas con antecedentes de psicosis o esquizofrenia suelen quedar excluidas de los ensayos clínicos con drogas psicodélicas.

"¿No sería mejor si pudieras tomar un psicodélico y que empezara a hacer efecto en cinco o diez minutos y si tu sesión pudiera durar una o dos horas, y sin el malestar gastrointestinal? Todo esto es posible", reflexiona Tucker.

La investigación psicodélica fue robusta a mediados del siglo XX, pero las leyes sobre drogas detuvieron estos esfuerzos durante los siguientes 50 años. Aquí un voluntario participa en un proyecto de investigación con LSD en un campamento de honor en Viejas, California, el 6 de septiembre de 1966.

Fotografía de AP

Por supuesto, otro motor clave de la innovación es el hecho de que las empresas no pueden patentar un organismo natural como un hongo mágico o un cactus, que es la fuente de la mescalina. Pero sí pueden poseer los derechos de una molécula totalmente nueva o de una nueva formulación o sistema de administración.

"Ahora hay una verdadera oportunidad de negocio, cuando hace unos años no la había", indica Evan Levine, cofundador y director general de la nueva empresa de tres años PsyBio Therapeutics, de Oxford (Ohio), refiriéndose a la creciente aceptación por parte de los profesionales de la medicina convencional del potencial de la terapia psicodélica.

Este afán de lucro no es malo, dice Johnson, de Johns Hopkins, ya que incentiva a las empresas a realizar los extensos y costosos estudios necesarios para demostrar que los medicamentos son seguros y eficaces: "Necesitamos inversiones creíbles por parte de las empresas farmacéuticas y de las nuevas empresas".

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Jenna Lombardo-Grosso, una ex marine, se relaja después de beber un té de hongos de psilocibina con otras personas en Missions Within, un retiro de terapia psicodélica en las afueras de Tijuana, México, el 19 de marzo de 2022. Un conjunto creciente de investigaciones sobre los beneficios terapéuticos de los compuestos psicodélicos ha generado cierto entusiasmo entre algunos psiquiatras y capitalistas de riesgo, y está atrayendo a los veteranos de los últimos conflictos de Estados Unidos a las sesiones de tratamiento.

Fotografía de Meridith Kohut

Aprovechando la potencia de los ordenadores

Para crear moléculas que mejoren la naturaleza, algunas empresas están recurriendo a la inteligencia artificial (IA). La empresa británica April19 Discovery fue creada por informáticos hace dos años para diseñar nuevas drogas psicodélicas.

Para probar uno de sus programas de IA de diseño de fármacos, se pidió a los ordenadores que identificaran potencialmente moléculas con propiedades psicodélicas a partir de una gran base de datos de compuestos. A continuación, las moléculas se compararon con los 230 compuestos descubiertos a mediados del siglo XX por el prestigioso bioquímico Alexander Shulgin, quien ingirió personalmente cada uno de los compuestos mientras los examinaba en busca de efectos psicodélicos. April19 detectó casi 200 de ellos en pocos días, afirma Suran Goonatilake, cofundador y profesor de inteligencia artificial del University College de Londres.

Se cree que la mayoría de los psicodélicos clásicos actúan activando una clase de receptores de serotonina en el cerebro, llamados 5-HT2A. Pero dentro del grupo de moléculas que pueden estimular estos receptores, cada una provoca reacciones bioquímicas únicas que podrían desencadenar o evadir los efectos secundarios no deseados.

La IA puede predecir algunas de estas interacciones, sostiene Goonatilake. Los mejores compuestos también podrían evitar la excitación de los receptores 5-HT2B que activan muchos psicodélicos, pero que se asocian a la cardiotoxicidad tras múltiples usos. Hasta ahora, la empresa ha encontrado docenas de moléculas que tiene previsto probar en animales vivos.

Imagen de un microscopio electrónico de barrido en color de esporas de hongos que se convertirán en las setas mágicas, Psilocybe cubensis. Cuando se ingiere, este hongo provoca euforia, alucinaciones y una percepción alterada del tiempo.

Fotografía de Ted Kinsman

April19 también colaboró con Enveric para evaluar los 500 compuestos que había identificado previamente en una "psiblioteca" de potenciales candidatos. El uso de la IA permitió a Enveric reducir sustancialmente sus candidatos a fármacos a los más prometedores, afirma Tucker. A finales del próximo año, la empresa tiene previsto llevar sus moléculas más prometedoras para el tratamiento de la ansiedad y la adicción a los ensayos clínicos.

El retoque de las moléculas en el laboratorio puede ser una experiencia transformadora, te hace humilde, asegura Jackie von Salm, cofundadora de la startup Psilera, con sede en Tampa (Florida; Estados Unidos), quien utiliza el aprendizaje automático para ayudar a identificar compuestos potencialmente beneficiosos. "Es impactante cómo si cambias solo uno o dos átomos, cambias drásticamente la actividad [del psicodélico]. Realmente te enseña que, si trabajas con el cerebro, debes empezar por lo más pequeño", afirma.

También se están explorando otras innovaciones para identificar rápidamente los psicodélicos candidatos. Los bioquímicos de la Universidad de California en Davis han diseñado un sensor de proteínas modificado genéticamente al que han llamado psychLight. Cada vez que una molécula se une al receptor de serotonina 5-HT2A en un portaobjetos, cambia de forma, lo que hace que la proteína fluorescente se ilumine.

En una investigación publicada el año pasado en la revista Cell, el sensor predijo con éxito los efectos biológicos de una serie de moléculas, incluida una que no creaba un viaje psicodélico pero que, sin embargo, producía un cambio duradero, similar al de los antidepresivos, en los animales. "Podemos pasar por 1000 compuestos en una semana", dice Lin Tian, que ayudó a desarrollar la técnica y es vicepresidente de medicina molecular en la universidad. "No se trata de una predicción de un ordenador, sino de una reacción biológica real que observamos".

Por supuesto, jugar con las moléculas de las drogas psicodélicas no está exento de riesgos. "Siempre existe la posibilidad de que cuando intentas reducir las alucinaciones las sobrecargues en su lugar, o quizás acabes aumentando la cardiotoxicidad en lugar de eliminarla", señala von Salm, de Psilera.

¿Eliminar el subidón?

Para utilizar los psicodélicos como tratamiento, algunas empresas creen que podría ser útil reducir o eliminar el viaje que altera la conciencia para que la experiencia sea menos perturbadora para la vida de la persona. Sin embargo, se desconoce si es posible conseguir beneficios para la salud mental sin el viaje, que en muchos sentidos define a los psicodélicos y entactógenos.

Las setas de psilocibina mazatecas que crecen en una bañera están listas para ser cosechadas.

Fotografía de Joe Amon

Psilera está probando el uso de dosis más pequeñas del psicodélico dimetiltriptamina (DMT), una droga también llamada Dimitri. Dado que el DMT se degrada al ingerirlo (la mayoría de los consumidores de drogas callejeras la fuman o se lo inyectan), la empresa patentó un parche cutáneo que espera suministrar una dosis media y constante que no cause alucinaciones, pero que produzca los cambios cerebrales duraderos que se cree que están detrás de sus efectos terapéuticos.

Psilera también está buscando nuevos compuestos. Según von Salm, varios de los probados en animales causaron menos alucinaciones, pero en estudios de comportamiento y disecciones cerebrales se comprobó que conservaban algunos de los efectos antidepresivos y ansiolíticos de los psicodélicos. Si te preguntas cómo saben los científicos si un animal está teniendo un viaje, utilizan lo que se conoce como la sacudida del "perro mojado": al parecer, los animales drogados intentan deshacerse de las imágenes intensas y alteradas, moviendo repetidamente la cabeza. Cuando no sacuden la cabeza es señal, según los científicos, de que las alucinaciones se han reducido o eliminado.

Otra empresa, MindMed, con sede en Nueva York, ha modelado su compuesto patentado no alucinógeno, el 18-MC, a partir del psicodélico africano occidental ibogaine, derivado de las raíces del arbusto iboga. Los estudios con ratas sugieren que el fármaco es útil para tratar el abuso de sustancias, pero no causa los problemas de ritmo cardíaco asociados a la ibogaína, según la empresa.

Para Levine, el compuesto de PsyBio Therapeutics, al que aún no se ha dado nombre, mejora el trastorno de estrés postraumático en animales de laboratorio sin provocar un subidón. Cree que un fármaco de este tipo podría ser especialmente beneficioso para los pacientes con ansiedad grave, ya que no se sienten cómodos cediendo el control de su conciencia.

Las investigaciones publicadas confirman que se produce algo terapéutico incluso cuando se elimina el subidón. En un estudio realizado por científicos de la Universidad de California en Davis, se sometió a roedores a factores de estrés leves y luego se les administró una dosis de un primo no alucinógeno de la ibogaína llamado tabernantolog. Los estudios de imagen mostraron que el fármaco fomentaba el recrecimiento de partes de ciertas neuronas cerebrales que el estrés había disminuido, según informaron los investigadores en Molecular Psychiatry.

Alterar la parte de la molécula de la droga que estimula la experiencia de alteración de la conciencia podría resultar útil, ya que el modo en que se utilizan los psicodélicos clásicos es demasiado ineficiente y caro para su implantación a gran escala, afirma Pittenger, de Yale. "Si el campo puede desarrollar estrategias para capturar los efectos antidepresivos o antiadictivos en una píldora sin efectos importantes en la conciencia, será mucho más fácil imaginar que se traiga un nuevo beneficio a los millones que lo necesitan", señala.

Pero Johnson, de Hopkins, duda de que las sustancias no alucinógenas aporten cambios duraderos a las personas que tienen problemas de salud mental intratables con solo una o dos dosis psicodélicas; en cambio, cree que probablemente requieran un uso continuo. Sin embargo, cree que estas drogas podrían ser más eficaces que los antidepresivos y otros medicamentos disponibles en la actualidad.

Una forma de evitar la alteración de la conciencia es tomar una microdosis de un psicodélico estándar, o un pequeño porcentaje de una cantidad activa, cuenta Justin Hanka, fundador y director general de la empresa MindBio Therapeutics, con sede en Melbourne (Australia). Pero aunque la gente utiliza este método para automedicarse, no se ha estudiado rigurosamente en humanos.

Para que la LSD se convierta en un tratamiento de microdosis aceptado, las empresas farmacéuticas deben desarrollar una formulación estándar cuya dosis pueda individualizarse y que no se degrade con el tiempo, como se sabe que hace la LSD, agrega Hanka.

En colaboración con la Universidad de Auckland, MindBio ha completado recientemente la primera fase de un ensayo clínico de microdosis de LSD, en el que 80 participantes sanos tomaron una versión oral del fármaco o un placebo cada tres días durante seis semanas. Los primeros resultados de este pequeño estudio, aún no publicado pero compartido en exclusiva con National Geographic, mostraron que el LSD aumentó la energía, la felicidad, la conexión social y la creatividad, según una batería de pruebas psicológicas. Se está planeando realizar pruebas con personas con trastorno depresivo mayor el año que viene.

Nadie espera que todos los compuestos que se están probando den resultado, pero si incluso un pequeño número resulta valioso, podrían hacer una enorme mella en el intratable problema de la salud mental. "Existe una enorme posibilidad de mejorar la sociedad", afirma Tucker, de Enveric. "Colectivamente, todo este sector tiene el potencial de sacar adelante varios medicamentos nuevos de enorme impacto".

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