El cáncer de mama se propaga más agresivamente mientras dormimos

Más que un simple temporizador biológico de 24 horas que nos hace conciliar el sueño por la noche y nos despierta por la mañana, el reloj maestro del cerebro humano también controla el flujo y el reflujo diario de hormonas, regula la temperatura corporal, indica el hambre y programa la digestión, entre cientos de funciones fisiológicas. Recientemente, un nuevo estudio de pacientes con cáncer de mama revela que las células cancerosas aprovechan estos ciclos hormonales para propagarse mientras el paciente duerme.

Los cánceres se diseminan cuando las células se desprenden del tumor original y viajan a tejidos lejanos a través de los sistemas sanguíneos o linfáticos después de escapar a través de las paredes de los vasos sanguíneos. Esta propagación o “metástasis” provoca la mayoría de las muertes por cáncer. Los científicos solían pensar que estas células tumorales circulantes, o CTC , se eliminan continuamente a lo largo del día en el torrente sanguíneo. Pero una nueva investigación muestra que en los pacientes con cáncer de mama, la mayoría de las CTC se liberan durante la última fase del sueño (justo antes del amanecer) en lugar de durante las horas activas del día.

“Cuando el paciente está dormido, el tumor se despierta”, señala Nicola Aceto, oncólogo molecular del Instituto Federal Suizo de Tecnología (ETH, por sus siglas en inglés) en Zúrich (Suiza) y quien dirigió el estudio.

La nueva investigación proporciona información sobre los mecanismos biológicos que permiten que el cáncer se propague y una observación invaluable que los médicos pueden usar para rastrear el crecimiento del cáncer y la metástasis al tomar muestras de sangre en horarios precisos.

“Demostramos claramente que el momento de una biopsia es muy crítico para obtener un mejor diagnóstico”, afirma Zoi Diamantopoulou, bióloga de células de cáncer en el laboratorio de Aceto y autora principal del estudio.

Los científicos aclararon que el estudio no muestra que los cánceres sean causados por dormir o descansar. Lo que muestra es que una vez que se ha establecido un cáncer, su progresión se ve afectada por el sueño y por los cambios hormonales relacionados. “Para los pacientes que ya tienen cáncer, el sueño constante es vital para asegurar que el resto de su cuerpo sea lo suficientemente fuerte para soportar el tratamiento y combatir la enfermedad”, indica Harrison Ball, estudiante de posgrado de la Universidad de Michigan, quien fue invitado a escribir un comentario sobre el estudio de Aceto.

El sueño promueve un sistema inmunológico fuerte que es bueno para proteger contra el cáncer. “Nuestro sistema inmunológico está en su mejor momento cuando descansamos lo suficiente”, explica Sunitha Nagrath, ingeniera química de la Universidad de Michigan Ann Arbor, quien desarrolla herramientas para aislar y estudiar células raras de pacientes con esta enfermedad. “El cáncer puede propagarse agresivamente (durante la noche), pero el cuerpo puede defenderse si tenemos un sistema inmunológico sólido”.

Las conclusiones del estudio llenan un vacío crítico en el conocimiento de la biología del cáncer, "especialmente al descubrir que las CTC tienden a ser más numerosas y más agresivas durante la noche", reafirma Francis Lévi, oncólogo médico de la Universidad Paris-Saclay de Francia, quien ha pasado los últimos tres décadas explorando cómo los ritmos circadianos influyen en la salud y en la enfermedad . Las propias contribuciones de Lévi incluyen mostrar que la toxicidad y los efectos secundarios de ciertos medicamentos contra el cáncer podrían reducirse alterando el momento en que se administran, un campo que ahora se conoce como cronoterapia (que establece que estos tiempos difieren para hombres y mujeres).

"Llevará décadas y probablemente ensayos clínicos prospectivos que los médicos se den cuenta de que la hora del día tiene importancia", sostiene Christoph Scheiermann, inmunólogo de la Universidad de Ginebra en Suiza. Pero según este estudio y tal como cree Scheiermann, tomar muestras de sangre en los momentos adecuados puede tener una importancia diagnóstica inmediata.

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Cáncer de mama: ¿Cómo influyen los ritmos circadianos?

Los científicos han estado estudiando los ritmos biológicos día-noche, o la cronobiología, desde el siglo XVIII. El astrónomo francés Jean Jacques d'Ortous de Mairan demostró por primera vez en 1729 que las hojas de la planta "touch-me-not" (o mimosa púdica) continuaron abriéndose y cerrándose durante el ciclo día- noche de 24 horas, incluso cuando estaban sumergidas en una oscuridad permanente , lo que sugiere que la planta tenía un reloj interno que le permitía llevar la cuenta del tiempo. Lo mismo ocurre con los relojes biológicos que funcionan bajo las señales de la luz solar en todos los vertebrados, plantas, hongos y bacterias, manteniéndolos sincronizados con su entorno. Esto explica por qué algunos animales (incluidos los gatos) son nocturnos y otros como las algas iluminan su bioluminiscencia después del atardecer.

Un reloj maestro en el cerebro humano no es una idea abstracta. Se trata de una colección de aproximadamente 20.000 neuronas de "células de reloj" ubicadas en los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo anterior que regula un ciclo de 24 horas de cambios fisiológicos y de comportamiento llamado ritmos circadianos (del latín circa diem, “alrededor de un día”). Este haz de neuronas recibe señales luminosas de la retina y orquesta el tictac de los osciladores esclavos en otras regiones y órganos del cerebro, incluidos el hígado y los riñones, al activar y desactivar una multitud de genes. 

En el año 2017 Jeffrey Hall, Michael Rosbash y Michael Young recibieron el Premio Nobel por el descubrimiento de genes críticos que impulsan los engranajes de este reloj interno. En los seres humanos, al menos el 30 por ciento de todos los genes que producen proteínas muestran actividad cíclica en varios órganos, un número probable que crezca con una mejor crónica de las actividades de los genes.

Si bien la mayoría de los genes en las células sanas son más activos durante las primeras horas de la mañana y las últimas horas de la tarde, otros alcanzan su punto máximo al anochecer, durante el sueño, cuando no se ingiere ningún alimento. “Por lo general, esta sincronización se realiza a través de la liberación de varias moléculas de señalización, como las hormonas, que circulan por todo el cuerpo”, señala Ball.

En los humanos, cuando los niveles de luz bajan, las neuronas del reloj circadiano secretan la hormona del sueño melatonina. Los genes que producen otras hormonas, como la leptina que induce el hambre, coordina el apetito y el cortisol que responde al estrés, que nos despierta por la mañana y combate las enfermedades, también responden a los ciclos de luz y oscuridad.

Cuando la actividad humana entra en conflicto con el ciclo diurno y nocturno de 24 horas (como en el caso de los trabajadores del turno de noche, que están activos cuando está oscuro y duermen cuando hay luz), el desajuste circadiano aumenta el riesgo de desarrollar cánceres. 

Las azafatas de vuelo y las enfermeras tienen un aumento modesto del riesgo de contraer cáncer de mama, posiblemente debido a la alteración de los ritmos circadianos. En estudios de laboratorio, los ratones también muestran un mayor riesgo de desarrollar tumores mamarios en condiciones simuladas de trabajo por turnos. Por eso la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer considera el trabajo por turnos en horas impares como "probablemente cancerígeno".

Los riesgos del trabajo por turnos se extienden más allá del cáncer de mama hasta el cáncer de próstata y las enfermedades cardiovasculares y varias otras enfermedades crónicas. Esta población también tiene una mayor probabilidad de desarrollar infecciones, reconoceLévi.

Si bien no está claro por qué las alteraciones frecuentes en los ciclos de sueño y vigilia se asocian con un mayor riesgo de cáncer, los estudios sugieren que la inmunosupresión, la inflamación crónica o el aumento de la proliferación celular podrían ser los culpables.

“Las células inmunitarias también tienen un reloj circadiano y su función muestra fluctuaciones diarias”, afirma Kazuhiro Yagita, doctor en medicina interna de la Universidad de Medicina de la Prefectura de Kioto, Japón.

Los niveles de glóbulos blancos circulantes, que ayudan al cuerpo a combatir infecciones y otras enfermedades,  hacen el pico durante la fase de descanso: noches para humanos y día para ratones. La desalineación entre el ciclo ambiental y los relojes circadianos internos causa estragos metabólicos en las células, lo que las lleva a funcionar mal, explica Yagita. Por otro lado, “dormir es muy bueno para proteger o reducir el riesgo de cánceres”.

Pero una vez que las células se vuelven cancerosas, se liberan de los ritmos circadianos. “Las células cancerosas y los tumores normalmente no exhiben estas oscilaciones que se ven en los tejidos sanos”, señala Scheiermann. “No saben qué hora es”.

Por eso sorprende a los científicos que las hormonas clave del ritmo circadiano, como la melatonina y la testosterona, afectaran directamente a la dinámica de generación de CTC en el estudio de Zúrich.

Cáncer de mama: ¿Qué reveló la investigación nocturna?

Cuando los científicos notaron discrepancias en la cantidad de células cancerosas detectadas en muestras de sangre recolectadas en diferentes momentos de pacientes con cáncer, se motivaron para investigar más a fondo, comenta Aceto.

“Descubrimos que la liberación de CTC no era constante durante el día, sino que aumentaba y disminuía”, destaca Diamantopoulou. “Nos emocionó seguir buscando cómo se regula la liberación de CTC”. Los científicos sospecharon que hormonas como la melatonina, que gobierna el sueño; y los corticoides, que equilibran la respuesta al estrés, el flujo de energía, la temperatura corporal, el equilibrio hídrico, entre otros procesos esenciales, podrían ser las señales que impulsan la eliminación de células cancerosas. Estas hormonas son reguladores conocidos de los ritmos circadianos y ambas alcanzan niveles máximos en la sangre entre las 3 am y las 4:30 am, por lo que Diamantopoulou recolectó sangre de 30 pacientes hospitalizados con cáncer de mama, una vez a las 4 am y nuevamente a las 10 am fue un poco más tarde o un poco antes; habría sido más conveniente y más fácil analizar las muestras”, señala.

Diamantopoulou descubrió que casi el 80 por ciento de las CTC se detectaron en las muestras de sangre recolectadas a las 4 am, cuando los pacientes estaban descansando. Para comprender mejor sus resultados, los científicos replicaron sus descubrimientos en ratones con cáncer inducido experimentalmente. Dado que los ratones son nocturnos, sus niveles de CTC aumentaron hasta 88 veces más durante el día cuando los animales descansaban, en comparación con las noches cuando estaban activos. La interrupción del ciclo de sueño y vigilia de los ratones disminuyó las células cancerosas en la sangre.

Durante la fase de reposo, las células cancerosas que se liberaron se dividieron más rápidamente que las células sanas. Estas células también tenían más probabilidades de convertirse en nuevos tumores, lo que sugiere que las CTC que se desprenden durante el sueño eran de alguna manera mejores en la metástasis.

“Es probable que estas células tumorales circulantes se eliminen y luego sean absorbidas de manera aguda por otro tejido, por lo que para mí, esa es la parte más emocionante (del estudio)”, expresa Scheiermann.

"Es sorprendente que no solo la cantidad de células fuera diferente, sino que los CTC de la fase de reposo fueran más agresivos en comparación con los CTC solo unas horas después", indica Nagrath.

Si bien la melatonina aumentó la producción de CTC y el crecimiento tumoral, un compuesto químico que bloquea la melatonina podría revertir los efectos. La insulina, por otro lado, promovió la proliferación de células tumorales. Esto sugiere que las células cancerosas aún responden a algunas de las señales del ciclo día-noche y el ritmo circadiano.

“Tiene mucho sentido que las células cancerosas circulantes tuvieran más probabilidades de crecer y dividirse mientras descansan, un patrón que también coincide con las células no cancerosas”, señala Ball. Esta mayor proliferación hace que estas células sean más "agresivas", es decir, más propensas a diseminarse y formar tumores secundarios. Los resultados de este estudio pueden conducir a nuevas formas de tomar biopsias de cáncer, pero también abordar si los tratamientos deben administrarse en diferentes momentos del día.

Si bien la idea de programar la dosis de un medicamento para que coincida con el ritmo circadiano de un paciente a través de la cronoterapia aún está en pañales, la investigación de Lévi revela que tener en cuenta el reloj circadiano puede influir en la eficacia y en la tolerancia de docenas de medicamentos contra el cáncer. Otros ensayos han insinuado que el cáncer de pecho,  de ovario, y de pulmón podrían beneficiarse de la cronoterapia. 

"Encontramos diferencias importantes (hasta cinco veces) en las toxicidades y casi el doble de eficacia del mismo régimen de quimioterapia, cuando se administraba en infusión cronomodulada en comparación con un ritmo constante", sostiene Lévi. Un ensayo sobre el cáncer colorrectal dirigido por este especialista sugiere que la programación de las dosis en función de los ritmos circadianos podría tener incluso beneficios específicos para hombres y mujeres.

Lévi dice que los descubrimientos presentados por Aceto sientan una base importante, pero hay más por hacer. “Este estudio sólo probó dos puntos de tiempo, lo cual no es suficiente”, afirma Lévi. También puede haber variaciones en los ritmos circadianos entre los pacientes, como se vio en los ratones estudiados. “Los pacientes pueden tener diferentes cronotipos”, añade, como los madrugadores frente a los noctámbulos. La naturaleza del tumor y la quimioterapia también pueden alterar los ritmos circadianos de los pacientes.

¿Cuál es el siguiente paso? Nagrath responde: "Hay que comprobar si estas observaciones son ciertas para todos los cánceres o solo para los cánceres sensibles a las hormonas, como el cáncer de mama".