Alternativas a las vacunas para aquellas personas con sistemas inmunológicos comprometidos

Los fabricantes de medicamentos recurren cada vez más a los anticuerpos monoclonales para proteger a los millones de personas que no pueden usar vacunas. Pero surgen interrogantes sobre su costo y viabilidad a largo plazo.

Por David Cox
Publicado 9 de febrero de 2021 12:29 GMT-2
Los anticuerpos en forma de Y responden a una infección del SARS-CoV-2 en una ilustración de ...

Los anticuerpos en forma de Y responden a una infección del SARS-CoV-2 en una ilustración de la respuesta inmune humana. Los anticuerpos se unen a proteínas virales, como los característicos "picos" en los cornoavirus, marcándolos para que sean destruidos por otras células inmunes.

A medida que el lanzamiento de la vacuna contra la COVID-19 se acelera, una población corre el riesgo de quedarse atrás: los millones de personas en todo el mundo que no tienen sistemas inmunitarios plenamente funcionales.

Si bien se desconoce el número exacto de personas inmunodeprimidas en todo el mundo, las estimaciones sugieren que alrededor de 10 millones viven solo en los EE. UU., o alrededor del 3 por ciento de la población nacional. El número abarca una amplia gama de vulnerabilidades, que incluyen deficiencias inmunológicas genéticas raras, enfermedades crónicas que deterioran el sistema inmunológico, como la artritis reumatoide y los pacientes con cáncer y trasplantes de órganos que deben tomar medicamentos inmunosupresores.

Para ellos, las vacunas no serán efectivas porque son incapaces de producir sus propios anticuerpos para neutralizar el virus SARS-CoV-2. En cambio, las compañías farmacéuticas de todo el mundo se están apresurando para desarrollar tratamientos alternativos que eviten por completo el sistema inmunológico.

La opción más común se llama tratamientos con anticuerpos monoclonales. Estos anticuerpos generados artificialmente imitan la respuesta inmune natural del cuerpo al unirse a sitios clave en la proteína del pico del virus, evitando que ingrese a las células y se reproduzca. Empresas como AstraZeneca, Regeneron y Eli Lilly están probando actualmente si los anticuerpos monoclonales pueden proteger a las personas inmunodeprimidas del SARS-CoV-2.

“A menudo se descubre que los pacientes que se han sometido a trasplantes de médula ósea terminan contrayendo una gripe terrible y otras infecciones, que no pueden eliminar sin ayuda adicional”, dice Nicky Longley, consultor de enfermedades infecciosas de los hospitales de University College London. "Fueron estas poblaciones fuertemente inmunodeprimidas las que lo hicieron muy mal durante la primera ola de COVID-19".

Además, evitar que las personas inmunodeprimidas se infecten será una parte clave para mantener la enfermedad bajo control a largo plazo, dice Andrew Ustianowski, especialista en enfermedades infecciosas del Instituto Nacional de Investigación en Salud del Reino Unido.

“Si queremos controlar este virus y volver a la vida normal, entonces es importante poder proteger a todos, para que no tengamos transmisión continua en subgrupos de la población”, dice.

Pero aunque muchos científicos están entusiasmados con el potencial de los anticuerpos monoclonales para abordar las lagunas en los programas de vacunación del mundo, quedan preguntas sin responder. Los próximos meses nos dirán si estos tratamientos son lo suficientemente rentables como para ser utilizados a gran escala, si realmente pueden proporcionar una protección adecuada durante meses seguidos y si el uso de anticuerpos monoclonales puede causar inadvertidamente más daño que bien.

Un potencial "cambio de juego"

En el pasado, el único medio para proteger a las personas inmunodeprimidas durante los brotes virales era un producto llamado inmunoglobulina intravenosa o IVIG. Las infusiones de IVIG, extraídas del plasma sanguíneo de donantes sanos, son una forma de suministrar a los pacientes anticuerpos naturales contra una amplia gama de infecciones a las que la mayoría de las personas está expuesta.

Pero los suministros son limitados y la IVIG es costosa y el costo de un solo paciente a veces llega a los $30.000 al año. También proporciona protección durante solo tres semanas a la vez, ya que las concentraciones de anticuerpos en el producto disminuyen lentamente y no se garantiza que funcione contra ningún virus específico.

"Si pudiera conseguirles una forma más específica de inmunización pasiva que se hace sintéticamente, podría ser un verdadero cambio de juego", dice Longley.

Sin embargo, la creación de anticuerpos monoclonales también es un proceso laborioso. En primer lugar, se extrae una amplia gama de anticuerpos de la sangre de los pacientes en recuperación, se prueban en animales para identificar cuáles son los mejores para neutralizar el virus, se clonan los elegidos en el laboratorio y luego se cultivan en cantidades suficientes en gigantes biorreactores de acero.

Debido al tiempo que lleva fabricar un producto terminado, durante mucho tiempo se consideró que los anticuerpos monoclonales no eran prácticos contra los virus. Durante la última década, se han utilizado con mayor frecuencia como tratamientos para el cáncer y las enfermedades autoinmunes.

“Los virus mutan rápidamente, por lo que los científicos podrían encontrar el sitio perfecto, comenzar la producción del anticuerpo monoclonal perfecto y, de repente, el virus muta para que el anticuerpo no se una tan bien o, lo que es peor, no se una en absoluto”, dice Rodney Rohde, profesor de ciencias de laboratorio clínico en la Universidad Estatal de Texas.

Pero varios programas de investigación han impulsado una serie de avances tecnológicos en los últimos años. Ahora se pueden aislar anticuerpos de pacientes convalecientes en menos de un mes, mientras que los virólogos han mejorado progresivamente en la identificación de sitios en el genoma viral que tienen menos probabilidades de mutar. Hace cinco años, el plazo más rápido para crear anticuerpos monoclonales era de 18 meses. Hoy son unos 10 meses.

Aún más crucial, los científicos han modificado la estructura subyacente de los anticuerpos monoclonales, lo que dificulta que el cuerpo los elimine del torrente sanguíneo, lo que significa que pueden durar meses en lugar de semanas.

Estos desarrollos habían iniciado un renovado interés en los anticuerpos monoclonales como combatientes de virus incluso antes de la pandemia del COVID-19. Un estudio publicado en diciembre del 2019 descubrió que tales tratamientos redujeron la mortalidad durante un brote de ébola en la República Democrática del Congo en un 15 por ciento. Y ese otoño, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAD) financió un programa de investigación para evaluar la viabilidad de identificar anticuerpos monoclonales para su uso contra la influenza estacional.

Ahora, Ustianowski lidera un ensayo clínico global llamado PROVENT, junto con AstraZeneca, que intenta encontrar anticuerpos monoclonales que funcionen contra el SARS-CoV-2. En el ensayo PROVENT, 5.000 personas de todo el mundo con diversas deficiencias inmunitarias recibirán una dosis de un cóctel a base de anticuerpos monoclonales o un placebo. Se les hará un seguimiento a lo largo de un año para ver si el tratamiento les impide contraer la COVID-19 y cuánto dura la protección.

Si PROVENT tiene éxito, Longley sugiere que el tratamiento también podría usarse para proteger a las personas que produjeron muy pocos anticuerpos naturales en respuesta a la vacuna, como las personas de edad avanzada cuyos sistemas inmunitarios no son tan activos. Esto significaría que aunque hayan recibido la vacuna, no están protegidos. “Las vacunas necesitan un poco de tiempo para generar inmunidad en el cuerpo, pero la inyección de anticuerpos monoclonales debería funcionar de inmediato, por lo que podría funcionar como una medida preventiva”, dice.

Tanto Eli Lilly como Regeneron ya están analizando si estos anticuerpos pueden ofrecer protección a los residentes de hogares de ancianos en áreas donde el lanzamiento de la vacuna se ha retrasado. La semana pasada, Eli Lilly publicó datos de un ensayo de fase tres que mostró que su tratamiento con anticuerpos monoclonales, bamlanivimab, redujo el riesgo de contraer COVID-19 hasta en un 80 por ciento en los centros de atención.

A largo plazo, dado que se espera que la COVID-19 se convierta en una enfermedad endémica, Ustianowski predice que los anticuerpos monoclonales podrían usarse como refuerzos periódicos cada seis meses a un año para proteger a las personas inmunodeprimidas vulnerables incluso después de que se haya logrado la inmunidad colectiva en la población general.

“El coronavirus no va a desaparecer de la Tierra en los próximos años”, dice. "Para aquellos en riesgo continuo, podría imaginarlos recibiendo estas inyecciones periódicas".

Temores de una brecha de acceso

Uno de los mayores obstáculos para los anticuerpos monoclonales siempre ha sido los costos asombrosos. Si bien siete de los 10 medicamentos más vendidos del 2019 fueron anticuerpos monoclonales para el cáncer y las enfermedades autoinmunes, un estudio descubrió que el precio anual promedio por paciente resultó ser de $96.731. Por lo tanto, el acceso se ha restringido solo a las naciones más ricas. Actualmente, el 80 por ciento de las ventas mundiales de anticuerpos terapéuticos con licencia se encuentran en los EE. UU., Europa y Canadá.

Las compañías farmacéuticas que fabrican anticuerpos monoclonales para la COVID-19 insisten en que el precio por dosis no será de decenas de miles.

“Nunca vamos a hablar de un precio de estos medicamentos del orden de los 100.000 dólares”, dice Alexandra Bowie, portavoz de Regeneron. "Si nos fijamos en lo que hemos hecho hasta ahora, el precio por dosis de los contratos que hemos firmado con el gobierno de los Estados Unidos es más del orden de $2.000".

Sin embargo, $2.000 sigue siendo significativamente más caro que las vacunas y el precio puede resultar inasequible en muchas partes del mundo. En comparación, la vacuna Pfizer-BioNTech cuesta $20 por dosis y la vacuna AstraZeneca cuesta solo $4 por dosis. Sin embargo, a fin de cuentas, Ustianowski sostiene que es mejor tener los medicamentos disponibles para la porción más pequeña de la población que realmente los necesita.

“Esto no es para todos, es solo para aquellos que no pueden tener las vacunas más baratas y rentables”, dice Ustianowski. "Si hablas de un subconjunto de personas, entonces es más fácil abarcar ese costo".

Ya se están tomando medidas para abordar la posible brecha de acceso. Bowie dice que el gobierno de EE. UU. se ha comprometido hasta ahora a hacer que 1,5 millones de dosis solicitadas a Regeneron sean gratuitas para los pacientes, independientemente de si tienen seguro médico. Actualmente, este lote se utiliza como tratamiento para pacientes no hospitalizados con casos leves a moderados de COVID-19, aunque los suministros futuros podrían usarse como inmunizaciones pasivas en espera de la aprobación regulatoria. Además, dice que se implementará una estrategia de donación específicamente para países de ingresos bajos y medios, junto con su socio fabricante, Roche.

Jens Lundgren, médico de enfermedades infecciosas de la Universidad de Copenhague, también espera que las compañías farmacéuticas lleguen a acuerdos con los fabricantes de medicamentos genéricos en países de bajos ingresos.

“El precio de producción real una vez que se han desarrollado los clones de anticuerpos es mínimo”, dice. "Es por eso que ya se pueden ver fabricantes de genéricos en Asia que producen anticuerpos monoclonales para algunas enfermedades autoinmunes y los venden a precios muy bajos por dosis".

La seguridad ante todo

Pero el costo es solo una de las preocupaciones que rodean a los anticuerpos monoclonales. Hay cuestiones de seguridad a considerar, que serán monitoreadas de cerca tanto en el ensayo PROVENT como en otros ensayos clínicos.

Uno de ellos es un fenómeno preocupante llamado mejora dependiente de anticuerpos, que fue observado por científicos que intentaban crear vacunas contra el dengue. Los receptores en la región de la cola de los anticuerpos normalmente se unen a las células inmunes, lo que permite que los anticuerpos activen el sistema inmunológico. En algunos casos, sin embargo, parece que estos receptores también pueden adherirse accidentalmente al virus, permitiendo que los patógenos accedan a las células en lugar de detenerlas. Los fabricantes de anticuerpos monoclonales ahora están tomando medidas para minimizar esa probabilidad, como la ingeniería de receptores con mutaciones que limitan el riesgo de unión del virus.

Otro problema importante es si los anticuerpos monoclonales podrían volverse obsoletos rápidamente a medida que surgen nuevas variantes de SARS-CoV-2, algo que ya está demostrando ser un desafío. Estudios recientes realizados en los EE. UU, Sudáfrica y China sugieren que los productos de Eli Lilly y GSK, que consisten en un solo anticuerpo monoclonal, pueden no funcionar contra una o más de las tres variantes principales del SARS-CoV-2. Estos artículos se publicaron en el servidor de preimpresión bioRxiv y aún no se han revisado por pares.

El producto de Regeneron consiste en un cóctel de dos anticuerpos monoclonales y los datos sugieren que sigue siendo eficaz contra las variantes. Eli Lilly y GSK están probando si combinar sus productos en un cóctel de anticuerpos puede mejorar la eficacia. Todavía no hay datos sobre cómo se comporta el producto de anticuerpo monoclonal de AstraZeneca frente a las variantes.

Otra teoría sugiere que el uso de estos productos como tratamientos de emergencia para pacientes hospitalizados podría favorecer la evolución viral. Un estudio de laboratorio reciente descubrió que el virus es capaz de mutar deliberadamente para evadir múltiples anticuerpos que se encuentran en el plasma convaleciente. Si los anticuerpos monoclonales derivados de este plasma no inactivan inmediatamente el virus, pueden alentarlo a mutar aún más, creando nuevas variantes.

Al mismo tiempo, muchos científicos involucrados en la investigación de anticuerpos monoclonales creen que un mayor uso de ellos como inmunizaciones pasivas en poblaciones vulnerables podría realmente ayudar a detener la aparición de nuevas variantes.

“Durante la mayor parte del 2020, la mayoría de la población era inmunológicamente ingenua con respecto a este virus y por lo tanto, el virus circulaba libremente entre las personas vulnerables, incluidas las personas inmunodeprimidas”, dice Ali Ellebedy, profesor asistente de patología e inmunología en la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington. En los inmunodeprimidos, el virus puede seguir replicándose, y por lo tanto mutando, en la misma persona durante semanas, proporcionando lo que Ellebedy llama la “plataforma perfecta” para que surjan nuevas variantes. En teoría, proteger a más de estas personas vulnerables puede limitar las posibilidades de que el virus genere nuevas variantes.

Para los científicos que lideran el ensayo PROVENT, mucho depende de los próximos meses y de si se puede demostrar que los anticuerpos monoclonales brindan una protección duradera en poblaciones vulnerables. Si es así, creen que esto abrirá las puertas para que los anticuerpos monoclonales protejan a más pacientes inmunodeprimidos como parte de la atención médica estándar.

“Si son efectivas, podría ver que estas inmunizaciones se usan en algunos pacientes con cáncer, por ejemplo, aquellos que están siendo tratados por leuceumias agudas”, dice Longley. “No pueden recibir vacunas y a usted le preocupa que se expongan durante una gripe o un brote de sarampión. Esto podría mantenerlos a salvo hasta que tengan su tratamiento curativo".

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