¿Por qué nuevas variantes del coronavirus han surgido de manera repentina en Reino Unido y Sudáfrica?

Algunos investigadores sospechan que los casos crónicos permiten que el virus se multiplique durante periodos largos y que ciertas terapias nuevas podrían fomentar su mutación.

Publicado 6 de ene. de 2021 10:00 GMT-3
Los peatones pasean junto al río Támesis en Londres el 18 de octubre del 2020.

Los peatones pasean junto al río Támesis en Londres el 18 de octubre del 2020.

Fotografía de Andrew Testa, The New York Times via Redux

A principios de diciembre, los casos de COVID-19 se dispararon en Kent, Inglaterra, y los científicos querían saber por qué. En busca de pistas, Nick Loman —que forma parte del Consorcio de Genómica de la COVID-19 del Reino Unido— y sus colegas examinaron cómo mutaba el coronavirus. Analizando este zoológico de virus ligeramente diferentes, pudieron rastrear de forma aproximada la propagación del brote por la comunidad.

En el caso del SARS-CoV-2, estas mutaciones —los pequeños errores cometidos de forma natural cuando se copian los genomas— se desarrollan a un ritmo constante de una o dos al mes, señala Loman, profesor de genoma microbiana y bioinformática en la Universidad de Birmingham. Con todo, entre los casos de Kent los científicos hallaron un gran conglomerado que era marcadamente diferente, con un total de 23 mutaciones que habían surgido sin previo aviso y más deprisa de lo esperado.

"Esa es la cantidad de mutaciones que hay que retroceder para poder llegar a algo ya visto", afirma. "Es un hallazgo sorprendente e inusual".

Este descubrimiento fue parte de lo que llevó a las autoridades británicas a dar la voz de alarma en diciembre. Una investigación de seguimiento de Public Health England demostró que la variante, conocida como B.1.1.7 o 501Y.V1, había empezado a desarrollarse con el aumento brusco de los casos en Kent y otras partes del sudeste de Inglaterra. El rastreo retroactivo mediante una base de muestras vinculó la B.1.1.7 a pacientes retrocediendo hasta el 20 de septiembre. Para mediados de noviembre, la variante representaba entre el 20 y el 30 por ciento de los casos en Londres y en una región al este de la ciudad. Tres semanas después, eran aproximadamente el 60 por ciento. Y el 23 de diciembre, científicos británicos anunciaron que se había detectado una variante diferente del SARS-CoV-2 observada la semana anterior en Sudáfrica en dos personas en Inglaterra.

Los científicos aún no saben cómo surgió el grupo de mutaciones ni qué significan para la transmisión del virus a largo plazo. Una hipótesis posible de su origen está relacionada con los pacientes con enfermedades crónicas tratados con terapias experimentales como el plasma de convalecientes donado por pacientes de COVID-19 recuperados. En enfermedades tan prolongadas, el virus tiene más oportunidades de reproducirse, lo que aumenta las probabilidades de que se produzcan mutaciones. Por su parte, con el uso constante de las terapias, el microbio podría estar sometido a más presión para evolucionar.

"Algunas de estas personas infectadas de forma crónica presentan cambios bastante grandes en el virus", afirma Ravindra Gupta, virólogo de la Universidad de Cambridge. "Algunos están inmunodeprimidos. Algunos han recibido plasma de convalecientes. Algunos han recibido [el antiviral] remdesivir".

Si este supuesto origen acaba siendo cierto, podría tener consecuencias para el tratamiento, señala Muge Cevik, profesora de enfermedades infecciosas de la Universidad de St. Andrews. En los comienzos de la pandemia, la mejor forma de ayudar a los pacientes estaba poco clara. Esto hizo que los hospitales administraran a los pacientes un cóctel de tratamientos con la esperanza de que alguna combinación funcionara. Pero si las medicinas de nueva ola como los antivirales y las terapias con anticuerpos contribuyeron al desarrollo de variantes virales, serán "un recordatorio para toda la comunidad médica de que debemos utilizar las opciones de tratamiento con cuidado".

Múltiples mutaciones

Aunque las mutaciones editan el código genético, no siempre provocan cambios aparentes en un microbio u organismo. Por eso estas nuevas variantes han suscitado tanta inquietud. Es como si el virus entrara en un probador y saliera con un conjunto nuevo, en lugar de las circunstancias normales en las que solo se cambiaría el sombrero.

De las 23 mutaciones de la variante del Reino Unido, 17 se encuentran en posiciones del genoma que alteran los componentes básicos de las proteínas del virus, como se describe en un reciente informe del Consorcio de Genómica de la COVID-19 elaborado por Loman y sus colegas. El consorcio declaró que un cambio tan grande "no tiene precedentes" en la pandemia de COVID-19. Ocho de esos cambios se encuentran en una región que codifica la proteína espicular, la llave que utiliza el SARS-CoV-2 para entrar en las células.

Aunque no hay evidencias directas de que este conjunto de mutaciones influya en la gravedad de la enfermedad, el modelado y el trabajo de laboratorio anterior sugieren la posibilidad de que podría hacer el virus más contagioso. Una mayor abundancia de casos podría significar más hospitalizaciones y muertes.

Por ejemplo, los experimentos de laboratorio sugieren que una de las deleciones observadas que elimina dos componentes básicos de la espícula —llamados H69 y H70— podría duplicar la infecciosidad, según una prepublicación reciente. Otras investigaciones apuntan a que otra mutación —N501Y— incrementa la capacidad de fijación de la proteína espicular. Esta también surgió de forma independiente en la variante sudafricana (501Y.V2), que se detectó en octubre. Pero será necesario seguir trabajando para determinar si y cómo podrían traducirse estos cambios en diferencias en la transmisión humana, señala Cevik.

El 18 de diciembre, el comité asesor para brotes respiratorios emergentes del Reino Unido —que incluye a Cevik y a algunos miembros del Consorcio de Genómica de la COVID-19— publicó una evaluación preliminar de la variante. Su modelado sugiere que la variante podría representar hasta el 70 por ciento de la mayor transmisión, pero esta conclusión es incierta, advierte Cevik. Parte de la propagación podría deberse al comportamiento humano; por ejemplo, el aumento de las reuniones grupales ante las restricciones menos estrictas. Más tiempo, más investigación y la última ronda de órdenes de confinamiento en el país podrían arrojar luz sobre el asunto.

"Los modelos son informativos, pero no concretos", afirma Cevik. Señaló que es probable que la respuesta se consiga combinando las evidencias de varios ámbitos: la epidemiología, la virología, la genómica y el modelado. "El conjunto nos cuenta una historia".

Mazazos terapéuticos

Otro misterio es dónde comenzó la historia de la B.1.1.7. Muchos científicos plantean la posibilidad de más oportunidades de evolución viral en personas con sistemas inmunitarios deprimidos. Estos pacientes suelen sufrir infecciones crónicas, durante las cuales el coronavirus puede persistir durante semanas o incluso meses.

Dicha situación ofrece más oportunidades para reproducirse y adquirir mutaciones aleatorias. Un caso clínico de un hombre inmunodeprimido de 45 años que estuvo casi cinco meses infectado antes de sucumbir documentó una "evolución viral acelerada". La mayoría de las mutaciones ocurrían en la proteína espicular, entre ellas los cambios presentes en las dos variantes escrutadas en el Reino Unido y Sudáfrica.

"El virus ha conseguido la oportunidad de estirar un poco las piernas", explica Loman. Tras un año rastreando estas mutaciones, los científicos saben que la mayoría no hace nada notable. Algunas incluso son perjudiciales para la capacidad de multiplicación del virus. Por ejemplo, una mutación de la que se habló mucho este año —D614G— incrementa la multiplicación y la infectividad del coronavirus, pero también vuelve al microbio más vulnerable a que los anticuerpos lo neutralicen.

Con todo, la presión de tratamientos parcialmente eficaces para pacientes crónicos podría formar parte del impulso evolutivo que permite el desarrollo de algunas mutaciones beneficiosas para el virus. Gupta, que ha pasado una década estudiando la resistencia del VIH, señala que la idea es similar a que los pacientes con VIH desarrollen resistencias al tratamiento tras seguir una terapia de medicamentos incompleta. "Si aplastas una nuez con un mazo siempre puedes romperla", afirma. Pero los científicos aún no cuentan con un "mazazo terapéutico" para pacientes crónicos de COVID-19.

Por ejemplo, el plasma de convalecientes tiene grandes diferencias de potencia entre dosis gracias a la variación natural entre el abanico de anticuerpos producido por el sistema inmunitario de los donantes, dice.

Unos cuantos estudios de caso apuntan a esa especie de evolución rápida en pacientes de SARS-CoV-2 con enfermedades crónicas. En una prepublicación reciente, Gupta y sus colegas documentan la mutación del virus después de que un paciente recibiera tres tratamientos de plasma de convalecientes empezando el día 63 de su enfermedad. Dos de las mutaciones virales se desarrollaron en genes que codifican la proteína espicular. Ocurrió algo similar en una paciente de cáncer de 65 años que sobrevivió tras 105 días con el virus. Y una de las mutaciones observadas recientemente en la variante sudafricana —N439K— podría permitir que el virus eluda los medicamentos con anticuerpos monoclonales, según una prepublicación de noviembre del Consorcio de Genómica de la COVID-19.

También ha ocurrido una evolución viral rápida en pacientes de gripe, indica Emma Hodcroft, codesarrolladora de Nextstrain, un repositorio global que rastrea la evolución de los patógenos en tiempo real. Con todo, advierte que el origen podría ser otro. "Casi nunca hay una única forma de hacer algo en biología", afirma.

Por ejemplo, un modelo matemático de 2017 del norovirus estomacal predijo que las personas inmunodeprimidas son demasiado infrecuentes para generar variantes que se propaguen de forma generalizada. Por otra parte, Mark Tanaka, biólogo matemático y computacional de la Universidad de Nueva Gales del Sur en Sídney que es un autor del estudio, indica que la propagación desenfrenada podría ofrecer suficientes oportunidades para que el virus mute en personas normales con accesos breves de la enfermedad. Tanto Pfizer como Moderna están comprobando si las variantes pueden eludir los anticuerpos generados por sus respectivas vacunas, pero los científicos pioneros responsables de estos medicamentos creen que ese supuesto es improbable.

Hodcroft insiste en que el descubrimiento de la variante del Reino Unido subraya la importancia de la secuenciación genómica en la vigilancia de la COVID-19. De los 2,1 millones de casos del Reino Unido, el Consorcio de Genómica de la COVID-19 ha secuenciado un total de 137.000 genomas del SARS-CoV-2, que son casi la mitad de los secuenciados a nivel mundial. Esto contrasta con los Estados Unidos, que solo ha secuenciado aproximadamente 51.000 de sus 18 millones de casos.

Las pruebas genómicas mejoradas explican por qué los científicos del Reino Unido pudieron actuar con tanta celeridad y advertir a los demás mientras la B.1.1.7 empezaba a adentrarse en Dinamarca, los Países Bajos, Italia, Bélgica, Hong Kong y Australia, y cómo descubrieron dos casos de la variante vinculados a Sudáfrica.

"Si intentamos esforzarnos ahora para tratar de identificar quiénes podrían ser estas personas, hacerles pruebas y ponerlas en cuarentena, eso podría ser lo que lo erradique", afirma Hodcroft, que añade que no hay tiempo que perder. "Quizá podamos hacerlo con 100 personas, pero será mucho más difícil si hay miles".

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