Calmar la tormenta de citoquinas podría ser clave para tratar el coronavirus

Para muchos pacientes con COVID-19 severo, la mayor amenaza para la supervivencia no es el coronavirus en sí, sino las fuerzas mortales que el cuerpo humano provoca para combatirlo.

Si bien es esencial para defenderse contra los patógenos, el sistema inmunológico puede ser un arma contundente y potente que a veces daña las células sanas. Una versión de una respuesta inmune descontrolada, llamada tormenta de citoquinas, causa una inflamación excesiva. Se sospecha que desempeña un papel importante en algunos de los casos más críticos de COVID-19, incluidos aquellos que llevan a los pacientes a la UCI o aquellos que necesitan de ventiladores.

Las tormentas de citoquinas son "una de las principales formas en que las personas con COVID-19 terminan muriendo", dice Anna Helena Jonsson, reumatóloga del Hospital Brigham and Women's de Boston.

Los médicos e investigadores todavía están tratando de descubrir qué tan comunes son las tormentas de citoquinas entre las personas con COVID-19, así como los factores que las desencadenan. Debido a que este tipo de sobrerreacciones inmunitarias no son exclusivas del coronavirus, los científicos ya han identificado varias terapias antiinflamatorias existentes que podrían ayudar a controlarlas.

Junto con otros fármacos prometedores que atacan directamente al virus SARS-CoV-2, estos tratamientos podrían acelerar los tiempos de recuperación y tal vez incluso reducir las tasas de mortalidad mientras los investigadores compiten por desarrollar una vacuna.

"Esa es la clave de este rompecabezas", dice Marion Pepper, inmunóloga de la Universidad de Washington.

Demasiado de algo bueno

Como cualquier sistema bien asegurado, el cuerpo tiene formas de detectar y vencer a los invasores que han violado sus barreras. Las moléculas de señalización llamadas citocinas son cruciales para coordinar esta respuesta. Liberadas por las células para reunir las fuerzas defensivas del cuerpo, actúan como alarmas antirrobo microscópicas que alertan al resto del sistema inmunitario ante la presencia de un intruso.

En circunstancias típicas, la señalización de citoquinas moviliza células y moléculas defensivas a una región infectada. Varias citocinas son responsables de provocar una serie de inflamaciones, el proceso por el cual las fuerzas inmunes se combinan en el sitio del daño o infección, lo que a veces provoca hinchazón, enrojecimiento y dolor. Una vez que la amenaza en un sitio ha comenzado a disminuir, la señalización de las citoquinas generalmente disminuye y permite que las fuerzas defensivas se relajen.

Sin embargo, en una tormenta de citoquinas, "el sistema inmunitario se vuelve loco", dice Angela Rasmussen, viróloga de la Universidad de Columbia. En lugar de calmarse, la alarma de citoquinas continúa sonando, alistando un ejército innecesario de combatientes que pueden terminar haciendo más daño que el germen en sí. Es parecido a enviar un batallón completo de soldados para someter a un solo asesino, un contraataque equivocado que puede convertir a todo el cuerpo en una zona de guerra.

Durante estas tormentas, los vasos sanguíneos pueden obstruirse con células inmunes, causando embotellamientos que privan a los órganos del oxígeno y nutrientes. Las moléculas inmunes tóxicas destinadas a las células infectadas pueden escaparse de la circulación sanguínea y devastar los tejidos sanos.

En algunos pacientes, estos vómitos moleculares pueden incluso desencadenar cascadas de coagulación que engullen los pulmones y dificultan la respiración. Si la tormenta no se puede detener, esto conduce a los pacientes hacia el daño tisular, hacia la insuficiencia orgánica y, en última instancia, hacia la muerte.

Cuando ocurren tormentas de citoquinas, parecen apoderarse del cuerpo dentro de varios días después de que aparecen los primeros síntomas, y pueden progresar a velocidades alarmantes. Al menos dos escenarios podrían permitir que esta situación se desarrolle. Uno cuando el sistema inmunitario no puede purgar el SARS-CoV-2 del cuerpo, lo que provoca un diluvio interminable de citocinas. Otro cuando las moléculas continúan aumentando en todo el cuerpo incluso después de que la infección haya disminuido.

Calmando la tormenta

Las tormentas de citoquinas se han asociado con varias enfermedades, no todas infecciosas, como el Ébola, la gripe, la malaria, el lupus y ciertos tipos de artritis. Se manifiestan de manera diferente en cada caso, y las particularidades de los casos severos de COVID-19 aún no se han resuelto, lo que probablemente varía de un paciente a otro. Los investigadores aún no están seguros de las características que ponen a ciertas personas en mayor riesgo ante estas respuestas exageradas, aunque la genética y la edad parecen desempeñar un papel contribuyente.

Aún así, estas tempestades inmunológicas son tan familiares que los médicos han desarrollado herramientas para tratarlas y ahora están probando su efectividad con la COVID-19. Gran parte de la atención se ha centrado en una citocina llamada interleucina-6 (IL-6), que se ha encontrado en niveles altos en muchos pacientes con COVID-19 severo. Un tratamiento prometedor podría incluir el tocilizumab, un fármaco para la artritis que bloquea los receptores de IL-6, lo que ensordece eficazmente las células para su alarma.

Basado en varios informes tempranos, el tocilizumab parece prometedor. Un subconjunto de pacientes gravemente enfermos que recibieron el medicamento parecen haber mejorado en los días siguientes, dice Jasmine Marcelin, médica de enfermedades infecciosas en el Centro Médico de la Universidad de Nebraska. Sin embargo, la mayor parte de la investigación hasta ahora sigue siendo "exploratoria", dice ella, rastreando pacientes que fueron tratados espontáneamente fuera de un experimento previamente planificado.

Sin comparar a estos pacientes con un grupo de control que no recibió tocilizumab, es difícil sacar conclusiones firmes sobre qué tan bien está funcionando el medicamento para tratar el COVID-19. "No sabemos si estas personas habrían mejorado por sí solas, sin medicamentos", dice Marcelin.

Decenas de ensayos clínicos con grupos de control están en marcha en todo el mundo para descubrir estas respuestas. Los primeros resultados de un ensayo en curso en Francia, por ejemplo, revelaron que el tocilizumab finalmente redujo la tasa de muerte y la necesidad de asistencia respiratoria en un grupo de 64 pacientes con casos "moderados a severos" de COVID-19, en comparación con 65 pacientes que recibieron solo atención estándar.

Un delicado equilibrio

Otras moléculas inflamatorias como la interleucina-1 (IL-1), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y el interferón gamma (IFN-γ) también pueden ser parte de las tormentas de citoquinas y cada una representa un objetivo potencial para el tratamiento.

Alternativamente, los médicos podrían probar tratamientos que calmen la inflamación antes de que comience, dice Kate Fitzgerald, inmunóloga de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts. Estas opciones incluyen corticosteroides y otro medicamento para la artritis llamado baricitinib. Ambos medicamentos impiden que las células fabriquen varios tipos de citocinas. Otro tratamiento que se ha probado para otras enfermedades consiste en filtrar mecánicamente las citocinas de la sangre, acelerando la resolución de la tormenta.

Pero es comprensible que los expertos desconfíen del uso de tratamientos que reduzcan las defensas inmunes del cuerpo cuando hay un virus mortal.

"El riesgo de estos medicamentos es llevarlo al lado opuesto", dice Marcelin. Un medicamento que golpea el sistema inmune con demasiada fuerza, por ejemplo, podría hacerlo incapaz de combatir el coronavirus, o podría permitir que otro microbio causante de enfermedades (como una bacteria u hongo) se una al SARS-CoV-2 en el cuerpo. Estas peligrosas coinfecciones han causado varias muertes relacionadas con el COVID-19.

Otro factor importante a considerar es el momento del tratamiento, dice Rasmussen. Si un médico administra un fármaco bloqueador de citoquinas demasiado pronto, el virus podría aprovechar la oportunidad "para volverse salvaje". Pero si se espera demasiado, el tratamiento puede llegar demasiado tarde para salvar al paciente.

Los estudios han insinuado la existencia de esta ventana crucial. Un medicamento llamado Kevzara, que, como el tocilizumab, hace que las células sean incapaces de escuchar las alarmas de IL-6, parece ayudar a los pacientes en estado "crítico" que requieren ventiladores o permanecer en la unidad de cuidados intensivos. Pero el tratamiento no tiene beneficios aparentes en individuos menos enfermos cuyos casos se consideran "severos", el siguiente nivel.

Un golpe doble para luchar contra el COVID-19

Los expertos mantienen la esperanza de que las terapias de bloqueo de citoquinas se conviertan en un accesorio de los tratamientos para el COVID-19, aunque tales tratamientos pueden ser más efectivos con medicamentos antivirales adicionales para atacar al virus en sí.

"Podríamos estar persiguiendo nuestras colas si solo nos centramos en la respuesta inmune y no en lo que la está causando", dice Marcelin.

El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas publicó datos preliminares que indican que el medicamento antiviral remdesivir, que afecta la capacidad de replicación del SARS-CoV-2, parece acelerar moderadamente la recuperación del COVID-19. Agregar medicamentos para tratar las tormentas de citoquinas, un combo que algunos ensayos en curso ahora están probando, podría mejorar aún más los resultados de los pacientes.

Sin embargo, la estrategia no es infalible, dice Marcelin. Diferentes medicamentos pueden interactuar entre sí, disminuyendo su efectividad y, en algunos casos, dejando al paciente peor que antes.

A medida que los ensayos continúan junto con la pandemia en evolución, "es fácil llegar a conclusiones", dice Jonsson. “Pero todos debemos recordar que tenemos que esperar la evidencia. Cada semana aprenderemos más”.