¿Cómo afecta la COVID-19 al cerebro?

Hannah Davis se contagió de COVID-19 en marzo de 2020, a principios de la pandemia. En ese momento, la neoyorquina era una profesional independiente de data science y artista de 32 años sana. Sin embargo, a diferencia de muchas personas que se vinieron abajo con la enfermedad, el primer signo de infección de Davis no fue tos seca o fiebre. Su primer síntoma fue que no podía leer el mensaje de texto de un amigo. Pensó que, sin dudas, estaría cansada, pero ese desenfoque que sentía no desapareció después de dormir toda una noche completa.

Y le siguieron más problemas neurológicos. Desarrolló repentinos y graves dolores de cabeza. Su período de atención disminuyó . No podía mirar televisión o jugar videojuegos. Tenía problemas para concentrarse en tareas cotidianas como cocinar. Dejaba una olla en la hornalla y se olvidaba hasta que olía que la comida se quemaba. No recordaba mirar a ambos lados antes de cruzar la calle y, de casualidad, no fue víctima de un accidente. Nunca había tenido estas cuestiones previo a la COVID-19.

Davis se encuentra dentro de un gran número de pacientes de esta enfermedad (quizás tan alto como un 30 por ciento según un cálculo del National Institutes of Health, NIH (Departamento de Salud de Estados Unidos), que sufre algún tipo de síntoma neurológico o psiquiátrico. Aún más preocupante es que, para muchos de estos individuos como Davis, estos problemas cognitivos pueden persistir durante semanas o meses después de la infección inicial.

El año pasado, docenas de hospitales y sistemas de salud del país abrieron clínicas pos COVID-19 para ayudar a los pacientes que habían estado en unidades de cuidados intensivos con casos graves. No obstante, como la pandemia se ha alargado, dichas clínicas se han llenado con personas que nunca fueron hospitalizadas pero padecieron síntomas prolongados, entre ellos lagunas mentales y otros problemas cognitivos.

"La expectativa es que todas estas personas en UCI iban a tener periodos muy largos de recuperación", señala Walter Koroshetz, director del National Institute of Neurological Disorders and Stroke (Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes cerebrovasculares), que forma parte del NIH. "La gran sorpresa es que las personas que continúan con problemas persistentes nunca requirieron hospitalización". Koroshetz está coliderando un estudio del NIH para comprender por qué algunos pacientes de la COVID-19 se recuperan más rápido que otros y para entender las razones biológicas por las cuales algunos no mejoran, incluso meses después.

Un nuevo panorama sobre cómo la COVID-19 provoca estos problemas cognitivos comenzó a surgir. Lo que todavía no está claro es cuántas personas se recuperarán y cuántas quedarán con secuelas devastadoras y a largo plazo.

Un año y medio después, Davis solo puede trabajar unas pocas horas diarias por las persistentes lagunas mentales, la pérdida de la memoria a corto plazo y otros trastornos cognitivos que padece. Ya ha visto a más o menos una docena de especialistas y le han diagnosticado disautonomía posviral, un trastorno del sistema nervioso que provoca mareos, palpitaciones y respiración acelerada al pararte si estás sentado o acostado. En ocasiones, se trata con fludrocortisona, corticosteroide o midrodina, una droga para la presión arterial.

"Nunca viví algo así en toda mi vida", cuenta Davis. "Parece que tu cuerpo se cae a pedazos. Pierdes la conciencia de ti mismo".

La gran prueba de inteligencia británica

Antes de que comenzara la pandemia, el neurocientífico cognitivo Adam Hampshire y sus colegas de la universidad Imperial College London estaban planeando un gran estudio a nivel nacional denominado the Great British Intelligence Test (La gran prueba de inteligencia británica). Su objetivo era comprender cómo la capacidad cognitiva variaba entre individuos y cómo los factores (como la edad, el consumo de alcohol o la ocupación) podían afectar la cognición. La prueba, que es anónima y se completa en alrededor de una hora, incluye un cuestionario y ejercicios para medir las habilidades de planificación y razonamiento, la memoria funcional y el periodo de atención.

Con la ayuda de la BBC, el equipo lanzó el estudio en enero de 2020. A medida que la pandemia comenzó a desarrollarse en el Reino Unido, Hampshire y sus colegas se dieron cuenta de que tenían una oportunidad única de capturar información cognitiva de los pacientes con coronavirus y de las personas sanas. En mayo de 2020, actualizaron la prueba para incluir preguntas sobre las experiencias con la COVID-19 .

De más de 81.000 participantes que realizaron el cuestionario y la prueba entre enero y diciembre de 2020, casi 13.000 personas informaron infecciones por la COVID-19 que variaban entre moderadas y graves. Los resultados revelaron que algunas de esas personas habían tenido problemas cognitivos en comparación con el grupo que no había tenido la enfermedad.

"En el extremo opuesto y más grave, las personas que habían sido hospitalizadas y habían recibido asistencia respiratoria mostraron el más insuficiente desempeño cognitivo", explica Hampshire.

Estos individuos tuvieron mayores dificultades en la prueba para razonar, resolver problemas y planificar en el espacio en comparación con las personas de la misma edad y con la misma educación que no habían sido hospitalizadas con la COVID-19. La diferencia era similar a la disminución cognitiva promedio que se daba con el traspaso de 10 años. Los hallazgos se publicaron en The Lancet el 22 de julio.

El cerebro de UCI

Aunque los descubrimientos de Hampshire parecen impresionantes, es bastante común que los pacientes de UCI padezcan trastornos cognitivos duraderos. Megan Hosey, psicóloga de rehabilitación en Johns Hopkins Medicine, señala que alrededor de un tercio de los pacientes de UCI que han tenido una falla respiratoria aguda poseen síntomas similares a los del daño cerebral traumático.

Una razón es porque, en las UCI, se suele sedar a los pacientes para reducir la ansiedad y el malestar, como el que provocan los respiradores artificiales. Los sedantes desaceleran la actividad cerebral y, al hacerlo, pueden provocar delirios, un cambio repentino del estado mental que lleva a la confusión y a la desorientación. Los pacientes tienen problemas para concentrarse o pueden no entender dónde están; es una condición que puede durar horas, días y hasta semanas.

"Lo que sabemos es que cuánto más largo sea el delirio, peor será el panorama cognitivo a largo plazo", señala Hosey.

Pero la sedación no explica todos los casos de problemas neurológicos y cognitivos en los pacientes de la COVID-19, agrega. Muchos de estos pacientes no necesitan ayuda respiratoria y otros, como Davis, nunca llegan a ser hospitalizados.

Algunos pacientes de la COVID-19 hospitalizados antes tienen tales problemas neurológicos y cognitivos severos que no pueden participar en llamadas de seguimiento para ver cómo se sienten, cuenta Jennifer Frontera, especialista en cuidados neurológicos críticos en NYU Langone Health.

En un estudio publicado el 15 de julio, Frontera y sus colegas examinaron a los pacientes ingresados en el hospital con casos graves de COVID-19 en busca de problemas neurológicos. De 382 pacientes, el 50 por ciento informó que poseía la cognición deteriorada y una habilidad disminuida para realizar actividades diarias, caminar o cuidarse seis meses después de haber sido dados de alta. De aquellos que trabajaban antes de ser hospitalizados, el 47 por ciento no pudo regresar a sus trabajos seis meses después.

Los investigadores también descubrieron que un subgrupo de los 382 pacientes de la COVID-19 que no padecía síndromes neurológicos previos sufrió accidentes cerebrovasculares y convulsiones en el hospital. Al mismo tiempo, los individuos con un historial de problemas neurológicos tenían un mayor riesgo de desarrollar nuevos problemas internados con la COVID-19, agrega Frontera. Los descubrimientos destacaron cuánto daño puede hacer la COVID-19 al sistema nervioso, en especial a aquellos que desarrollan la forma grave de la enfermedad.

Efectos inesperados

En el estudio de cognición del Reino Unido, una porción de aquellos que habían sido casos confirmados de la COVID-19, pero no fueron hospitalizados, padecían déficits cognitivos también, aunque no tan severos como el grupo hospitalizado. Otros estudios confirman que las personas que padecen la COVID-19 "leve" o "moderada" pueden tener problemas cognitivos prolongados que tienen un profundo impacto en la vida diaria.

Davis y otros como ellas han formado el Patient-Led Research Collaborative, un grupo autoorganizado de pacientes prolongados de la COVID-19 que han recolectado información sobre los síntomas neurológicos y otros síntomas duraderos. En un estudio revisado por pares publicado el 15 de julio, el grupo de Davis halló que de 3.800 personas encuestadas que padecieron la COVID-19 con síntomas duraderos, el 85 por ciento informó "lagunas mentales", que los autores definen como una deficiencia en la atención, resolución de problemas, funcionamiento ejecutivo y poder de decisión. Solo una pequeña porción de estos (317 personas) habían sido hospitalizadas con casos graves de la COVID-19.

En una clínica posCOVID-19 en el Northwestern Memorial Hospital de Chicago, los investigadores hallaron que muchos individuos con síntomas duraderos nunca fueron hospitalizados aunque sí tenían síntomas neurológicos que duraban más de seis meses. Según un estudio publicado en marzo, en un grupo de 100 individuos, las manifestaciones neurológicas más comunes fueron lagunas mentales, y adormecimiento y hormigueo, que afectaron al 81 por ciento y al 60 por ciento de los pacientes respectivamente. Dichas personas también tuvieron un peor desempeño en lo que respecta a atención y tareas cognitivas en relación al funcionamiento de la memoria en comparación con personas de la misma edad que no se habían enfermado de la COVID-19.

Explorando el cerebro

Se sabe que otros virus, como el del Nilo occidental, el Zika, el herpes simple y el virus que provoca la varicela y el herpes zoster infectan el cerebro directamente. El año pasado, cuando los pacientes de la COVID-19 comenzaron a informar por primera vez efectos secundarios cognitivos y neurológicos, los científicos se preguntaron si el SARS-CoV-2 podía hacer lo mismo.

Los investigadores comenzaron a explorar el cerebro de las personas que murieron de la COVID-19 en busca de rastros del virus. Pero no es fácil conseguir tejido cerebral. Pocas personas donan sus cerebros para investigación y existen estrictos protocolos para manipular tejido cerebral que pudiera estar infectado, por lo que su estudio se hace aún más difícil. Como resultado, estos estudios son pocos y suelen involucrar unos pocos pacientes.

A pesar de que solo unos pocos estudios han detectado la presencia del virus en las neuronas y sus glías, las células de apoyo que mantienen unidas a las neuronas como si fuese pegamento, los científicos hoy creen que es muy poco probable que el SARS-CoV-2 infecte las células del cerebro, al menos en cantidades suficientes como para provocar daño neurológico. Si el virus estuviera presente en el creebro, es probable que se encuentre en muy pequeñas cantidades o que esté contenido dentro de los vasos sanguíneos del cerebro.

Un estudio de Columbia University llevado a cabo con 40 personas que murieron de la COVID-19 no descubrió pruebas del ARN viral o de las proteínas en las muestras de las células cerebrales de los pacientes. Los resultados se publicaron en abril en la revista Brain. Los autores sugirieron que los informes previos del virus detectado en las células cerebrales podrían ser el resultado de una contaminación durante la autopsia.

"Es un poco inusual que el SARS-CoV-2 pueda llegar a ocasionar estos efectos cognitivos a largo plazo", señala Christopher Bartley, miembro posdoctoral de inmunopsiquiatría de la University of California, San Francisco, que no participó del estudio de Columbia.

Mecanismos biológicos

Si el SARS-CoV-2 no infecta las células del cerebro, ¿cómo es tan destructivo para la cognición? Hay dos hipótesis principales.

La primera es que la infección, de alguna manera, desencadena una inflamación en el cerebro. Algunos pacientes de la COVID-19 han sufrido encefalitis, o inflamación del cerebro, que puede provocar confusión y visión doble y, en casos graves, problemas en el habla, la audición y la visión. Si no se trata, los pacientes pueden desarrollar problemas cognitivos. Los virus como el del Nilo occidental y el Zika pueden provocar encefalitis ya que afectan las células cerebrales directamente, pero es menos claro cómo la COVID-19 puede generar una inflamación cerebral.

Se podría culpar de algunas inflamaciones en todo el cuerpo, y hasta en el cerebro, a una respuesta inmune que se enloquece, conocida como autoinmunidad. Cuando el sistema inmune lucha contra una enfermedad como la COVID-19, libera anticuerpos para darle batalla a la infección. Sin embargo, en ocasiones, el sistema inmune de la persona se vuelve hiperactivo y comienza a crear anticuerpos que se autoatacan, conocidos como autoanticuerpos, que pueden ayudar a la inflamación y a los coágulos en la sangre. Estos autoanticuerpos se han hallado en el fluido cerebroespinal de los pacientes con la COVID-19 que padecen síntomas neurológicos.

En el estudio de Columbia, los investigadores encontraron grupos de microglía (una célula inmune especial en el cerebro cuyo trabajo es vaciar neuronas dañadas) que parecen estaban atacando a las neuronas sanas. El fenómeno se denomina neuronogafia. La mayoría de esta malvada microglía se encontraba en el tronco cerebral, que regula el latido cardíaco, la respiración y el sueño. Los investigadores creen que esta microglía podría haberse activado por moléculas de señalización denominadas citocinas inflamatorias halladas en los pacientes con casos severos de la COVID-19. Se supone que estas moléculas ayudan a regular el sistema inmune, pero los cuerpos de algunas personas liberan demasiadas citocinas inflamatorias en respuesta a una infección viral.

Cuando los investigadores en Stanford observaron el tejido cerebral de ocho pacientes que murieron de la COVID-19, también observaron signos de inflamación comparados con 14 cerebros de control. Gracias a una tecnología denominada secuenciamiento ARN de única célula, hallaron que cientos de genes asociados a la inflamación estaban activos en las células cerebrales de los pacientes con la COVID-19 en comparación con los de control.

También observaron cambios moleculares en la corteza cerebral, la parte del cerebro que participa de la toma de decisiones y en la memoria, que sugirieron desequilibrios de señalización en las neuronas. Se han visto desequilibrios similares en pacientes con Alzheimer. Los resultados se publicaron en Nature en junio.

Una segunda explicación de las cuestiones cognitivas es que la COVID-19 podría restringir el flujo sanguíneo al cerebro y privarlo de oxígeno. En pacientes que han muerto de la COVID-19, los investigadores han descubierto pruebas de daño en el tejido cerebral provocado por hipoxia, o falta de oxígeno.

"El cerebro es un órgano que requiere de mucho oxígeno para hacer su trabajo", explica Billie Schultz, psiquiatra de Mayo Clinic en Rochester, Minnesota, que se especializó en pacientes que necesitaban rehabilitación por accidentes cerebrovasculares y por daños cerebrales traumáticos antes de que la COVID-19 nos golpeara de la manera en que lo hizo.

Schultz explica que otros síntomas que acompañan al síndrome posCOVID-19 (dolor, fatiga y falta de aliento) también pueden afectar negativamente la cognición. "No es solo un problema cerebral; se debe abordar un problema multisistémico del cuerpo".

La próxima crisis sanitaria

Schultz espera que muchas personas que experimentan problemas cognitivos persistentes por la COVID-19 mejoren con el tiempo. Muchos pacientes de accidentes cerebrovasculares y con daño cerebral traumático experimentan recuperaciones espontáneas, en las cuales el cerebro se sana solo dentro de los tres a seis meses.

No obstante, otros temen que los problemas cognitivos provocados por la COVID-19 generen demencia. En la Conferencia internacional de la Asociación contra el Alzheimer que se llevó a cabo en julio, los científicos presentaron una investigación que demostraba que los pacientes hospitalizados de la COVID-19 tenían biomarcadores sanguíneos, neurodegeneración e inflamación similares a aquellos que padecían Alzheimer. La investigación todavía no ha sido revisada por pares.

Heather Snyder, vicepresidenta de relaciones médicas y científicas en la Asociación contra el Alzheimer, advierte que los hallazgos no implican necesariamente que alguien que se contagia de la COVID-19 es más propenso que otros a desarrollar Alzheimer u otro tipo de demencia. "Seguimos intentando entender dichas asociaciones", señala.

Por ahora, no hay tratamientos específicos para las lagunas mentales, la pérdida de la memoria y otros efectos cognitivos relacionadas con la COVID-19. Por el contrario, los doctores están utilizando terapia cognitiva, terapia ocupacional o patología del lenguaje hablado para tratar los síntomas. Muchos estudios, como el de NIH, están intentando comprender los mecanismos subyacentes de la disfunción cognitiva en los pacientes con síntomas prolongados de la COVID-19 a la espera de identificar potenciales tratamientos.

"Estamos recabando información anecdótica de pacientes sobre lo que los ha ayudado, pero estamos lejos de terapias definitivas", explica Frontera.

Solo en Estados Unidos, millones de personas han desarrollado problemas cognitivos y neurológicos que perduraron mucho después de la infección inicial por la COVID-19. Algunos de estos pacientes podrían ser discapacitados permanentes y necesitar atención a largo plazo. "Mi preocupación es que estamos hablando de grandes cantidades de personas que tienen su función cognitiva disminuida. No pueden volver a trabajar o, al menos, no a hacer lo que hacían antes", agrega Frontera. "No hemos ni pensado en los efectos a largo plazo. Podría ser un golpe increíble en la economía".

Davis señala que la parte más aterradora de los efectos cognitivos de la COVID-19 es que afecta a personas de todas las edades y situaciones de salud. "Esto es algo a lo que todos estamos expuestos y es muy debilitante".