Estrategias científicas para que las futuras vacunas de ARNm contra la COVID-19 no tengan que mantenerse tan frías

La necesidad de almacenamiento ultrafrío limita la distribución y disponibilidad de vacunas, pero hay nuevas soluciones prometedoras en el horizonte.

Publicado 30 de abril de 2021 16:44 GMT-3
mRNA vaccine

Un empleado abre un congelador de temperatura ultrabaja en una cámara frigorífica de las instalaciones de la empresa Bexen Medical en la ciudad vasca de Hernani.

Fotografía de Ander Gillenea, AFP via Getty Images

La acción fue inocente: mientras limpiaba el hospital de Asuntos de Veteranos en Boston en enero pasado, un contratista golpeó un enchufe suelto del congelador. Este simple error resultó en la pérdida de casi 2.000 dosis de la vacuna contra la COVID-19 de Moderna que se había estado enfriando dentro del aparato desenchufado. Si bien es un pequeño éxito a gran escala de la vacunación mundial, es un emblema mucho mayor para muchas vacunas contra la COVID-19 ya que deben mantenerse congeladas.

Dos de las principales vacunas contra el coronavirus autorizadas para uso de emergencia en los Estados Unidos, las vacunas Moderna y Pfizer/BioNTech, dependen de una costosa serie de envíos y de almacenamiento con temperatura controlada conocida como la cadena de frío, para obtener vacunas de los fabricantes a la inyección muscular. Estos estrictos requisitos de temperatura también representan un obstáculo para la distribución equitativa de vacunas, aumentando el costo y la dificultad de los envíos y cortando el acceso a comunidades remotas sin electricidad o refrigeración confiable.

La razón de estas gélidas condiciones es que el ingrediente clave de la vacuna, una molécula llamada ARN mensajero (ARNm), es extremadamente frágil y el almacenamiento a bajas temperaturas ralentiza las reacciones químicas que pueden destruirla. Pero los esfuerzos prometedores para reducir esta carga helada ya están en proceso, desde modificar la estructura del ARNm hasta enviar la vacuna en forma sólida con un protector azucarado.

Estos esfuerzos no solo son importantes para detener la pandemia actual. Los científicos ven esperanza en las vacunas de ARNm para tratar una amplia variedad de otras enfermedades, ya que pueden ajustarse fácilmente para diferentes variantes virales y desarrollarse rápidamente para nuevos virus.

"Todos esos pasos que se tomen ahora serán realmente importantes en los próximos años", dice Rein Verbeke, científico farmacéutico especializado en vacunas de ARNm en la Universidad de Gante en Bélgica.

Moléculas autodestructivas

La necesidad de almacenamiento en frío se encuentra en el corazón del funcionamiento de estas vacunas, que es el ARNm. Estas hebras de código genético en la vacuna contra la COVID-19 llevan instrucciones que la célula humana usa para fabricar la proteína pico característica, que se encuentra en la superficie del SARS-CoV-2. Esta vista previa de la proteína familiariza al sistema inmunológico del cuerpo con el virus para que pueda reconocer y combatir futuros invasores de coronavirus.

El ARN mensajero es similar a una sola hebra de ADN, pero su columna vertebral tiene una diferencia crucial: un grupo químico adicional formado por oxígeno e hidrógeno, conocido como hidroxilo.

Si la hebra de ARN se dobla de la manera correcta, este grupo hidroxilo puede interactuar con otra parte de la columna vertebral provocando una reacción que corta la cadena genética, explica Hannah Wayment-Steele, estudiante de doctorado que estudia la estructura del ARN en la Universidad de Stanford.

"Corta el mensaje", dice. Y estos mensajes abreviados no pueden construir una proteína completa. "Sólo un corte en su cadena de ARNm puede ser suficiente para perder su función", dice Verbeke, el científico farmacéutico.

Para frenar la degradación, las empresas mantienen las vacunas a bajas temperaturas. Cuanto más bajas sean las temperaturas, más lentos serán los movimientos moleculares y menor será la posibilidad de reacciones dañinas, explica Verbeke. Las vacunas de Pfizer/BioNtech deben enviarse a temperaturas inferiores a casi 26 grados bajo cero. Se puede almacenar hasta dos semanas en un congelador estándar, hasta cinco días en un refrigerador y solo seis horas a temperatura ambiente. La vacuna de Moderna es un poco más indulgente. Es estable hasta seis meses en un congelador estándar, hasta 30 días si se refrigera y 12 horas a temperatura ambiente.

El almacenamiento de vacunas se complica aún más por otro componente clave: la grasa. En las vacunas Pfizer/BioNTech y Moderna, el ARNm está encerrado en burbujas de grasa conocidas como nanopartículas lipídicas. Sirven como un vehículo de entrega para transportar el ARNm a las células donde la maquinaria celular puede ponerse a trabajar para producir la proteína de pico codificada.

Las nanopartículas de lípidos también ayudan con la estabilidad del ARNm protegiéndolo de la degradación del ARN enzimas que abundan tanto en nuestro cuerpo como en el medio ambiente. Sin embargo, con el tiempo, las propias nanopartículas de lípidos pueden degradarse o agregarse y para que una vacuna funcione, la estructura de las grasas y el ARNm debe inyectarse intacta. "Es algo difícil de lograr", dice Verbeke.

Origami genético

Algunas formas naturales de ARN pueden sobrevivir dentro de nuestros cuerpos durante más de 12 horas, dice Rhiju Das, bioquímico computacional de la Universidad de Stanford. "Son estas pruebas de concepto de que el ARN debería poder durar más que en esas vacunas", dice. Y una cosa que estas robustas moléculas de ARN tienen en común son las estructuras intrincadas que constriñen la hebra y evitan que se doble de tal manera que pueda cortarse en dos.

"La gente de la industria había intentado usar muchas otras cosas", dice Das. Intentaron modificar las fórmulas de lípidos. Cambiaron la acidez de las soluciones. "No pudieron encontrar una manera de resolverlo", dice. Pero una vía que estaba en gran parte inexplorada fueron estas intrincadas estructuras de ARN plegadas.

Esta es una estrategia potencialmente útil para el desarrollo de vacunas porque múltiples secuencias de ARNm pueden codificar la misma proteína y cada una se arruga de una manera diferente. Entonces, si los científicos pueden identificar la secuencia que se pliega en la forma más estable, pueden producir una vacuna con requisitos de temperatura menos estrictos para el envío y el almacenamiento.

El truco, sin embargo, es identificar el mejor origami genético. "Tienes estos números astronómicos de posibles secuencias", dice Wayment-Steele, lo que conduce a "galaxias enteras de estructuras que una molécula podría tomar". Para reducir las posibilidades, Wayment-Steele y sus colegas recurrieron a un juego en línea conocido como Eterna , que aprovecha el poder de las multitudes para ayudar en el diseño de ARN a través de rompecabezas.

Das y su colega Adrien Treuille de Carnegie Mellon desarrolló el juego hace aproximadamente una década cuando seguían encontrando problemas que la IA no podía resolver. "Casi por desesperación, decidimos probar este tipo de enfoque de crowdsourcing", dice Das, quien es asesor de posgrado de Wayment-Steele. "Eterna terminó resolviendo un problema difícil tras otro".

Los usuarios de Eterna cambian unidades del código genético, llamadas bases, y el juego predice la forma plegada y estima su estabilidad. "A veces hará que toda la estructura [del ARNm] cambie al cambiar solo esa base", dice Amy Barish, química jubilada y jugadora de Eterna en Cumming, GA. Luego, los científicos trabajan con los jugadores para desarrollar IA, usando sus estructuras como ejemplos para entrenar una computadora para predecir las formas de ARN más estables.

A través de su trabajo con jugadores de Eterna, el equipo desarrolló una serie de secuencias de ARNm que codifican la proteína de pico de las variantes B.1.351, P.1 y B.1.1.7 del SARS-CoV-2, identificadas por primera vez en Sudáfrica, Brasil y el Reino Unido, respectivamente, que son potencialmente dos veces más estable que las secuencias diseñadas convencionalmente. Están disponibles gratuitamente en línea para los desarrolladores de vacunas, señala Das.

"Es genial que podamos trabajar en este divertido y desafiante juego, pero, sin embargo, potencialmente estamos ayudando al mundo", dice Barish, quien trabajó en algunos de los acertijos de proteínas de pico.

Sin embargo, se requiere mucho más trabajo antes de que estos ARNm de las llamadas “supercarpetas” puedan inyectarse en los brazos. Una preocupación anterior es que su estructura impediría que la maquinaria celular, conocida como ribosomas, lea y traduzca las instrucciones del ARNm en proteínas, explica Maria Barna, genetista de la Universidad de Stanford. Se asoció con el laboratorio de Das para probar la traducción de las supercarpetas utilizando ARNm que codifica un conjunto de proteínas fácilmente analizadas, incluida una que tiene una fluorescencia verde. Estaban sorprendidos y encantados de descubrir que los ribosomas no solo podían desenrollar las estructuras de supercarpetas para producir una gran cantidad de proteínas, pero las supercarpetas en realidad generan más proteínas que las estructuras de ARN menos estables.

"Estos ARNm de supercarpetas no son solo un sueño, en realidad pueden funcionar y funcionan bien, más de lo que hubiéramos esperado", dice Barna.

Exactamente cómo esto se traducirá en la estabilidad de la vacuna contra la COVID-19 que sigue siendo incierta, pero Barna dice que esperan producir vacunas que puedan almacenarse a temperatura ambiente durante semanas, si no más. El equipo ahora está colaborando con una compañía farmacéutica para probar las estructuras de proteínas de punta de la supercarpeta en aplicaciones del mundo real.

"Secar" las vacunas 

Otra posibilidad para estabilizar las vacunas es secarlas o liofilizarlas para que puedan ser almacenadas a temperatura ambiente en forma sólida. Pero eliminar el agua manteniendo intacta la estructura del ARN no es poca cosa. A medida que el líquido se congela, el hielo cristalizado puede triturar la molécula y eliminar el agua que puede provocar un colapso estructural.

Una forma de evitar este daño es mediante la adición de azúcar. Carlos Filipe, ingeniero químico de la Universidad McMaster y sus colegas han estado probando recetas azucaradas para secar vacunas y su formulación actual se basa en dos tipos diferentes de azúcar: trehalosa y pululano.

La trehalosa ayuda a llenar los vacíos en la molécula a medida que el agua se seca, actuando como un andamio para apuntalar la estructura. El pululano de azúcar, que es la base de las tiras de Listerine, encapsula la molécula para evitar que se retuerza, lo que evita que la columna vertebral se separe.

"Es como Hans Solo cuando estaba en la carbonita", dice Filippe, posando congelado como el personaje ficticio de Star Wars con las manos levantadas y la boca abierta.

Antes de la pandemia del COVID-19 el equipo demostró la eficacia de este tratamiento con azúcar para secar las vacunas para el virus del herpes simple tipo 2 y el virus de la influenza A y luego probaron las vacunas reconstituidas en ratones. Junto a su colega Robert DeWitte , Filipe cofundó una empresa Elarex para llevar esta tecnología al mercado. Ahora están trabajando para probar la mezcla para secar el ARNm encapsulado en nanopartículas de lípidos.

Hay varias combinaciones de azúcares diferentes que podrían funcionar, señala Daan Crommelin, científico farmacéutico de la Universidad de Utrecht, Países Bajos. Sin embargo, incluso con azúcar, el secado aún puede tener sus desafíos. Por un lado, secar las vacunas podría aumentar el tiempo y el costo de producción, señala Crommelin. Pero tales costos podrían compensarse en gran medida mediante la eliminación de la cadena de frío, dice DeWitte, director ejecutivo de Elerax.

Lo más importante es que hay muchas opciones para investigar o, como dice Crommelin, "hay varios caminos que conducen a Roma". Pero señala que el viejo adagio necesita un ajuste en este caso, ya que probablemente no sea solo un camino u otro. Se requerirá una combinación de esfuerzos para distribuir las vacunas contra la COVID-19 a las personas sin importar en qué parte del mundo se encuentren.

La próxima ola de vacunas

Las versiones de una vacuna de ARNm más estable para la COVID-19 parecen estar en el horizonte. Pfizer y BioNTech están reclutando participantes para un ensayo de fase 3 que evaluará una versión liofilizada de su vacuna SARS-CoV-2. Esperan resultados en la segunda mitad del 2021, después de lo cual pueden enviar los resultados a las agencias reguladoras para su revisión.

Otras compañías también tienen nuevas versiones de una vacuna líquida de ARNm contra la COVID-19 que puede ser estable en el refrigerador en lugar del congelador. Pero hay pocos detalles disponibles sobre las razones detrás de la estabilidad. Moderna inició un ensayo de Fase 1 para una versión de su vacuna contra la COVID-19 de próxima generación que, según dicen, es estable en el refrigerador. Pero después de repetidas solicitudes, la empresa no respondió preguntas sobre las razones detrás de la estabilidad de la nueva formulación.

La empresa alemana Curevac también afirma que su vacuna es estable en un refrigerador hasta por seis meses y a temperatura ambiente por 24 horas. Al igual que otras vacunas en el mercado, Curevac está encapsulada en nanopartículas de lípidos (LNP) y debe protegerse para que no se separe. "Creemos que podríamos haber logrado esto al tener el ARNm empaquetado firmemente dentro del LNP", escribió el portavoz de la compañía, Thorsten Schüller, en una declaración enviada por correo electrónico a National Geographic. “Nuestra teoría es que cuanto más compacto está empaquetado el ARNm, menos superficie de ataque hay”. Cuando se le presionó para obtener detalles, la empresa respondió: "Es difícil precisar las diferencias de estabilidad en un solo aspecto".

Aún así, la diversidad de posibilidades es una señal alentadora de posibles mejoras en las vacunas de ARNm que ya están en el mercado. "Esta hazaña fue tremenda", dice Verbeke sobre la rápida entrega de una vacuna segura y eficaz contra la COVID-19. Pero agrega: "Estoy bastante seguro de que todavía hay mucho margen de mejora".

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