Brasil: las pruebas en la población local serán decisivas para el éxito de las vacunas contra COVID-19

Con una meseta muy alta en la curva epidemiológica, el país alcanza los 2 millones de contagios. Mientras miles de voluntarios reciben la vacuna de Oxford, pronto también se probará un producto de una farmacéutica china a nivel local.

Tuesday, July 21, 2020,
Por KEVIN DAMASIO
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Muestras de la vacuna candidata de la Universidad de Oxford, la ChAdOx1, en el Instituto D'Or de Investigación y Educación (Idor), en la Zona Sur de Río de Janeiro. En el estudio clínico en Brasil, 5.000 personas serán vacunadas. La investigación comenzó el 28 de junio.

Fotografía de MAURICIO SUSIN

Andréa Barbosa, de 46 años, se sintió emocionada cuando fue vacunada en el Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino (Idor), en la Zona Sur de Río de Janeiro. La oftalmóloga es una de las cinco mil voluntarias en el ensayo clínico de ChAdOx1 en Brasil, una vacuna candidata contra el COVID-19, desarrollada por la Universidad de Oxford, de Reino Unido, en asociación con la biofarmacéutica AstraZeneca. “Creo que es un deber como ciudadana“, refleja Barbosa. “Es una cuestión humanitaria. Sin una vacuna, no podemos predecir cuándo saldremos de esta situación”.

Barbosa se graduó en Medicina en la Universidad Federal de Bahía y obtuvo su doctorado en Oftalmología en la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp). Al principio de su carrera, trabajó como cirujana general de urgencias, tanto en la sala de emergencias como en cuidados intensivos. Se trasladó a Río de Janeiro en 1998 y ha trabajado en Rede D'Or por casi dos décadas. Desde 2007, es jefe del Servicio de Oftalmología, que incluye seis hospitales. Además, es la propietaria y directora médica de la Clínica dos Olhos São Francisco de Assis y también trabaja en una clínica privada en el barrio Leblon.

Desde finales de marzo hasta junio, el movimiento en las clínicas oftalmológicas en las que trabaja Barbosa disminuyó considerablemente. Si antes había un centenar de pacientes al día, hoy solo una docena busca atención. Por lo general, son las personas con enfermedades más graves, que no pueden interrumpir su tratamiento, como el glaucoma y la retinopatía diabética. Las clínicas ambulatorias de los hospitales se cerraron y solo se tratan casos de emergencia. Sin embargo, en el mes de julio, se han vuelto a realizar consultas de rutina en hospitales y clínicas.

En medio de la emergencia de salud pública, Barbosa dice que extrañaba estar al frente de la lucha contra el nuevo coronavirus. Se puso a disposición de la junta directiva de la Red D'Or São Luiz para reforzar el equipo de profesionales de la salud, pero permaneció en la reserva. “Fue una gran frustración no atender a los pacientes con COVID-19”.

El 2 de junio, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) autorizó el ensayo clínico en Brasil de ChAdOx1 nCov-19, nombre técnico de la vacuna de Oxford. El Consejo Nacional de Ética en la Investigación (Conep) también concedió el permiso días después. El científico jefe de la Organización Mundial de la Salud (OMS), Soumya Swaminathan, afirmó en mayo que ésta sería la candidata a la vacuna más avanzada contra el COVID-19 en el mundo. “Ahora ha llegado el momento de que participe de alguna manera”, pensó Barbosa.

La oftalmóloga Andréa Barbosa, de 46 años, decidió postularse como voluntaria para recibir la vacuna Oxford, tan pronto como supo que la investigación se llevaría a cabo en Río de Janeiro. Para ser aceptado, el candidato necesita ser un profesional de la salud, estar expuesto al nuevo coronavirus en su vida diaria y tener entre 18 y 55 años de edad, además de tener comorbilidades controladas.

Fotografía de MAURICIO SUSIN

La Universidad de Oxford trabajaba con la tecnología de vectores virales para desarrollar una vacuna para otro tipo de coronavirus, el MERS. Este virus es el responsable del síndrome respiratorio de Medio Oriente. Desde el primer brote, en septiembre de 2012, se ha registrado en 27 países, con 2.494 casos notificados y 858 muertes hasta la fecha. La investigación ya estaba avanzada, con estudios toxicológicos y de biodisponibilidad de la fase preclínica y la reactogenicidad e inmunogenicidad del ensayo clínico.

Con la aparición del SARS-CoV-2 en diciembre de 2019, los científicos utilizaron la tecnología y los conocimientos adquiridos como punto de partida para una vacuna contra el COVID-19. Insertaron la proteína de spike del SARS-CoV-2 en el adenovirus de simio (ChAdOx1, el virus del resfriado) atenuado y no replicante y empezaron la investigación. Las fases uno y dos del ensayo clínico sucedieron simultáneamente en abril. En ellas, la seguridad y la respuesta inmune fueron probadas en más de mil voluntarios sanos de 18 a 55 años en el sur de Inglaterra.

La vacuna de vector viral ChAdOx1 funciona “como un caballo de Troya”, ilustra la Dra. Sue Ann Costa Clemens, coordinadora del estudio en Brasil. “El adenovirus lleva escondido en él una parte del SARS-Cov-2, la proteína S. Es esta espícula que provocará la respuesta inmune cuando se aplique al ser humano. Una vez que se aplique la vacuna, se espera que el sistema inmune presente una respuesta, que sería el desarrollo de anticuerpos y otras células de defensa para combatir la enfermedad, en el caso el COVID-19.

La investigación clínica de ChAdOx1 llegó al país gracias al trabajo de Clemens. La médica de 52 años, de Río de Janeiro, vive en Italia por dos décadas. En la Universidad de Siena, Clemens es coordinadora del Instituto de Salud Global, profesora de enfermedades pediátricas infecciosas y directora del programa de maestría, en el cual fundó el primer curso de Vacunología del mundo. Además, es la jefa del comité científico de la Fundación Bill y Melinda Gates, donde ya era consultora hace cinco años.

El 5 de mayo, Clemens fue invitada por el profesor Andrew Pollard, coordinador del grupo de Oxford y profesor del curso de Vacunología de Siena, para ser investigadora del ensayo clínico de ChAdOx1. La brasileña aceptó rápidamente la tarea, para la cual ya tenía experiencia. A lo largo de su carrera, ha trabajado en investigaciones clínicas del tipo, con un alto reclutamiento. Este fue el caso del estudio de la vacuna contra el rotavirus en América Latina en 2005, en el que participaron 60 mil voluntarios en seis meses.

Esta vez, el objetivo inicial de Clemens era identificar centros de investigación para llevar a cabo los ensayos clínicos. Pronto llamó al equipo de Unifesp, donde hizo su doctorado y es investigadora. Con el fin de hacer las adaptaciones necesarias para las pruebas, así como para asegurar que el estudio se realizara en Brasil, Clemens obtuvo financiación de la Fundación Lemann, de Idor y de AstraZeneca Brasil.

“Cuando se hace un estudio de fase tres el objetivo es demostrar que la vacuna protege contra la enfermedad”, explica Clemens. “¿Cómo probarlo más rápidamente para que esta vacuna llegue pronto a la población? Con alta exposición de los individuos vacunados a este virus. Así que tenemos que buscar este escenario propicio. Tenemos potencial profesional y de infraestructura de centro, además de una curva epidemiológica ascendente, para probar la eficacia de esta vacuna en un corto período de tiempo”.

La investigación en Brasil comenzó el 28 de junio y sucede en tres centros coordinados por Clemens: el Centro de Referencia de Inmunobiológicos Especiales, de Unifesp, en São Paulo, y las sedes de Idor en Río de Janeiro y Salvador. En total, se vacunarán cinco mil voluntarios divididos en dos grupos: uno recibirá la vacuna candidata ChAdOx1; el otro, una vacuna de control. Se trata de un estudio aleatorio y doble ciego, es decir, los voluntarios son asignados de forma randomizada a uno de los grupos, y ni el vacunado ni el investigador saben quién tomó qué vacuna hasta el final de la investigación.

El control consiste en una sustancia cuyo ingrediente activo tiene alguna eficacia cuando se inyecta en los seres humanos. En el caso de ChAdOx1, los investigadores eligieron la vacuna cuádruple de la meningitis, ACWY, como control debido a sus características de dosis y efectos adversos similares.

“Cuando se hace un estudio de fase tres el objetivo es demostrar que la vacuna protege contra la enfermedad.”

Por: SUE ANN COSTA CLEMENS
COORDINADORA DEL ESTUDIO CLÍNICO CON CHADOX1 EN BRASIL

“Nuestra vacuna candidata contra el COVID-19 es de una sola dosis, como la de meningitis, y tiene efectos similares de reactogenicidad, como el enrojecimiento o algún dolor en el local en menos del 10 por ciento de los vacunados, o efectos sistémicos que pueden ser fiebre o síndrome de gripe leve, que tarda de uno a dos días”, señala Clemens. Los investigadores no eligieron una vacuna placebo, una sustancia sin ningún efecto activo, para que el voluntario tuviera algún beneficio durante el estudio. “Esta vacuna no se distribuye comúnmente en los países donde estamos realizando los estudios y es más cara”.

Criterios para las pruebas en humanos

La oftalmóloga Andréa Barbosa decidió inmediatamente solicitar la investigación. Al registrarse, cumplía con los principales criterios: ser profesional de la salud, estar en alta exposición en la vida diaria y tener entre 18 y 55 años. Pronto recibió una llamada para programar su primera visita al centro de investigación, el 4 de julio.

Al llegar a Idor de Botafogo ese sábado, Barbosa tuvo sus datos vitales, como la altura y el peso, recopilados por el equipo de enfermería. Luego, fue a una entrevista médica en la que se certifica que el voluntario cumple con todos los criterios. Debe tener, por ejemplo, como máximo comorbilidades controladas: no puede tener enfermedades crónicas o inmunosupresoras. “La consulta fue un poco complicada en mi caso, porque tengo casos de alergia de contacto, pero revisaron toda la parte alérgica y a mi tipo no la excluyeron”, dice.

En la consulta, Barbosa leyó y recibió aclaraciones sobre el término de consentimiento informado (TCLE, por su sigla en portugués). En él, se compromete a no participar en otras pruebas de vacunas, a no embarazarse en los próximos doce meses y a estar disponible para consultas periódicas.

 El término de 15 páginas explica el estudio, la vacuna, el contexto de la epidemia y también expone los riesgos de participar en la investigación. Señala que mientras no se demuestre la eficacia de la vacuna, el participante no puede suponer que ya está protegido contra el COVID-19. Aclara que es probable que tenga efectos secundarios de la vacuna, ya sean local o general. Informa efectos adversos raramente vistos en ensayos clínicos de otras formulaciones basadas en ChAdOx1, como reacciones alérgicas relacionadas a los sistemas inmunológico y nervioso, anafilaxis y síndrome de Guillain-Barré. Pero garantiza equipos capacitados y un tratamiento adecuado en los centros de investigación, en caso de que algún voluntario lo necesite. Además, refuerza la posibilidad de que se produzcan reacciones inesperadas, dada la limitada cantidad de datos de seguridad disponibles en esta etapa temprana del desarrollo. El voluntario puede interrumpir su participación en el estudio en cualquier momento, sin explicación.

Tras la consulta, Barbosa volvió a la enfermería para recoger las muestras de hisopado nasofaríngeo, utilizada en la prueba RT-PCR para averiguar si está contaminada con COVID-19, y de sangre, para averiguar mediante prueba serológica si había contraído la enfermedad anteriormente y desarrollado anticuerpos. Dejó el centro con una segunda visita programada. Si alguno de los resultados fuera positivo, ella no podría tomar la vacuna. Los investigadores estiman que esto pueda suceder al 10 por ciento de los voluntarios. Sin embargo, ella estaba segura, porque durante toda la pandemia ya había tenido tres pruebas de diagnóstico que habían sido negativas.

La investigación clínica de ChAdOx1 llegó al país gracias al trabajo de Sue Ann Costa Clemens. La médica, radicada en Italia, fue invitada para ser investigadora del estudio por Andrew Pollard, investigador del grupo de la Universidad de Oxford. Hoy, ella coordina las pruebas de Brasil, que se realizan en San Pablo, Río de Janeiro y Salvador.

Fotografía de MAURICIO SUSIN

El jueves pasado, 9 de julio, Barbosa volvió a Idor. El doctor informó que las pruebas, de hecho, fueron negativas. Preguntó de nuevo sobre su estado de salud, si había tenido fiebre en los últimos días, si había tosido. Luego se hizo otra prueba de embarazo y se le tomó otra muestra de sangre para una prueba serológica. Después, fue finalmente vacunada. Permaneció unos 30 minutos en una sala de espera, en observación, no tuvo reacciones adversas después de la vacuna, y se le permitió que fuera a casa. Antes de salir de la clínica, recibió instrucciones acerca de un diario en línea que debía llenar a partir de entonces y recibió algunas tabletas de paracetamol para tomar ese día.

La próxima cita de Barbosa sucederá el 1 de agosto. Hasta entonces, seguirá con su vida normalmente, trabajando en hospitales y clínicas, pero siempre atenta a los posibles síntomas y reacciones para informar en el cuestionario. “Me preguntan si he tenido náuseas o fiebre. Mido la temperatura con el termómetro que me dieron. Tengo que registrar todos los síntomas y signos en el local de la vacuna. Si está rojo, si está endurecido, si está hinchado, me dieron una regla para medirlo”, dice la oftalmóloga. “Estoy observando los síntomas, pero estoy bien, no sentí nada, no tuve ninguna reacción en el local de la vacuna. Absolutamente nada”.

A los voluntarios se les acompañará durante un año. En caso de que tengan algún síntoma, vuelven a la clínica y realizan pruebas para ver si son positivos o no para el COVID-19. También se observa una posible reactogenicidad de la vacuna: si hubo reacciones locales, como enrojecimiento y dolor localizado, o reacciones sistémicas, como fiebre, síndrome de gripe leve.

Entonces, se realizan consultas periódicas en las que se comprueba si la persona produjo anticuerpos, así como la calidad de estas inmunoglobulinas. El cuerpo empieza a trabajar en la respuesta inmunológica entre 8 y 10 días después de la aplicación de la vacuna, pero en este período la protección total no está todavía asegurada. Con esto, los investigadores toman la primera muestra de sangre de los voluntarios alrededor de 28 días después de la vacunación, tiempo suficiente para que el cuerpo haya producido células de defensa identificables en la sangre. “Si se desarrolló, significa que la vacuna está promoviendo la respuesta inmune. Pero tenemos que saber si esa respuesta inmune es suficiente para protegerse de la enfermedad. Después de un año, analizaremos la persistencia de estos anticuerpos, si estamos protegidos durante todo este tiempo”, explica Clemens.

Después de “desvelar” el estudio, los investigadores averiguarán en qué grupo se encuentran las personas eventualmente diagnosticadas con el COVID-19: en grupo de control o en vacunados. De esa manera se comprueba la eficacia de las vacunas. “En el caso de esta vacuna, el objetivo inicial es la protección contra la enfermedad, pero también estamos estudiando si protegerá contra la infección”, continúa Clemens. Prevenir la infección significa que el virus no puede conectarse a la célula, por lo que la persona no desarrolla los signos y síntomas de la enfermedad. La protección contra la enfermedad se produce cuando el virus todavía se conecta a la célula, pero pronto se neutraliza por la acción de los anticuerpos.

En todo el mundo, el ensayo clínico de ChAdOx1 tiene por objeto incluir a 50 mil voluntarios, y ya lo están realizando en el Reino Unido, los Estados Unidos y Sudáfrica. “Los resultados parciales de todos estos estudios juntos se deben producir en noviembre”, dice Clemens. “La idea es que se establezca un expediente de registro, que se presentará en Reino Unido. Y si esta vacuna resulta eficaz, se registrará allí este año y ya se podrá aplicar, y así sucesivamente en otros países como el nuestro”.

“Los esfuerzos para un estudio de esa categoría son enormes. Por lo tanto, el hecho de llevar una vacuna a la fase 3 es una decisión muy cuidadosa que solo se toma cuando hay un resultado muy prometedor.”

Por: RICARDO PALÁCIOS
Médicos de ensayos clínicos del INSTITUTO BUTANTAN

En abril, la Universidad de Oxford y AstraZeneca anunciaron un acuerdo para producir mil millones de dosis de la vacuna. Se han comprometido a poner a disposición la vacuna durante la pandemia, sin fines de lucro, para asegurar una distribución igualitaria. Se destinarán al menos 400 millones a los países europeos.

A finales de junio, el Ministerio de Salud de Brasil anunció un acuerdo entre la Fundación Oswaldo Cruz y AstraZeneca, que implica la compra de lotes y la transferencia de tecnología. Inicialmente, el gobierno brasileño se comprometió a adquirir, incluso antes de que se demostrara la eficacia de la vacuna, 30,4 millones de dosis, es decir, el 15 por ciento de lo necesario para la población brasileña. La mitad se entregará hasta diciembre de 2020 y la otra parte, en enero de 2021.

Aun así, es necesario que Anvisa registre y valide la vacuna antes de distribuirla en el Sistema Único de Salud.

En una entrevista con Globo News, Soraia Smaili, directora de Unifesp, dijo que se podría obtener el registro de la vacuna en junio de 2021. En este primer momento, Fiocruz recibirá el ingrediente farmacéutico activo (API) y finalizará la producción con el envase, el etiquetado, el embalaje y el control de calidad. Al final de los estudios, si los resultados son positivos y se demuestra la eficacia, el gobierno comprará otros 70 millones de dosis.

La inversión de $127 millones de dólares también prevé la transferencia de tecnología. En los próximos meses, las instalaciones se adaptarán para que Fiocruz sea autosuficiente en todo el proceso de producción de la vacuna.

“Si la vacuna resulta realmente eficaz, porque somos una referencia en la región y tenemos una gran capacidad de producción, el acuerdo con AstraZeneca todavía nos da la posibilidad de ser responsables del suministro de la vacuna en América Latina”, dice Nísia Trindade Lima, presidente de Fiocruz.

El acuerdo entre el Instituto Butantan y Sinovac establece que la compañía farmacéutica china, en principio, suministrará dosis de Coronavac en junio de 2021. Los productos serán formulados, empaquetados y distribuidos por Butantan. Si el estudio clínico es exitoso y obtiene el registro, la tecnología se transferirá a la fábrica brasileña para adaptarla y hacerla autosuficiente para producirla a escala industrial.

Fotografía de DIVULGAÇÃO/INSTITUTO BUTANTAN

Tecnología segura

Otra vacuna candidata contra el COVID-19, en etapa avanzada de desarrollo, se someterá a estudios clínicos en Brasil a partir del 20 de julio. El Instituto Butantan de São Paulo coordinará las pruebas de la fase 3 de CoronaVac, de la empresa farmacéutica china Sinovac Biotech. Anvisa y Conep aprobaron la realización de la investigación a principios de julio.

El origen de esta vacuna se remonta a principios del siglo XXI, cuando surgió un nuevo tipo de coronavirus que se propagó a 26 países. Se cree que los primeros seres humanos fueron infectados en Guangdong, una provincia del sur de China, en noviembre de 2002. En 2003, más de ocho mil personas ya habían se enfermado y 774 habían muerto a causa del síndrome respiratorio agudo severo (SARS, por su sigla en inglés) en todo el mundo, sobre todo en China y en los países asiáticos.

En ese contexto, Sinovac empezó a desarrollar una vacuna de virus inactivado contra el SARS en 2004. Con el apoyo de la OMS, la investigación avanzó hasta la primera fase del ensayo clínico. Sin embargo, la epidemia fue controlada, el virus no regresó en las olas estacionales, y la investigación se interrumpió. Pero los esfuerzos no fueron en vano. Las investigaciones y los conocimientos adquiridos sirvieron de base para el desarrollo de una vacuna contra la enfermedad del SARS-CoV-2.

En esta histórica y acelerada carrera por una vacuna contra un virus que ya infectó a más de 13 millones de personas, Sinovac llevó a cabo las fases uno y dos del ensayo clínico simultáneamente. En la primera fase, las pruebas se realizaron en 144 voluntarios adultos. La segunda, randomizada, involucró a 600 voluntarios para verificar la seguridad de la vacuna. CoronaVac mostró más del 90 por ciento de seroconversión. Es decir, nueve de cada 10 participantes que recibieron ambas dosis de la vacuna desarrollaron anticuerpos neutralizantes contra la enfermedad. Como resultado, la agencia reguladora china dio su consentimiento para que Sinovac procediera a la fase final de los ensayos clínicos.

“Los esfuerzos para un estudio de esa categoría son enormes. Por lo tanto, el hecho de llevar una vacuna a la fase 3 es una decisión muy cuidadosa que solo se toma cuando hay un resultado muy prometedor”, señala Ricardo Palácios, gerente médico de Ensayos Clínicos del Instituto Butantan. “Eso se debe a que la fase 3 significa exponer a un gran número de personas a la vacuna, del orden de miles, y los costos son astronómicamente altos”.

El reclutamiento de voluntarios de Butantan empezó el pasado martes, 14 de julio. El objetivo es vacunar a 9 mil personas en cinco estados y el Distrito Federal, centrándose en los profesionales de la salud que han tratado a pacientes diagnosticados con el COVID-19. Entre otros criterios, el candidato no puede haber contraído la enfermedad, ni participar en otros estudios de vacunas candidatas, tampoco ser portador de enfermedades crónicas o utilizar medicamentos que modifiquen la respuesta inmune. Las mujeres, por su vez, no pueden estar embarazadas o planear un embarazo por los próximos tres meses.

En el estado de São Paulo, el estudio se centrará en siete centros de investigación. En la capital de São Paulo, tendrá lugar en el Hospital de las Clínicas (HC) de la Universidad de São Paulo (USP), en el Instituto Emílio Ribas y en el Hospital Albert Einstein. En la región metropolitana y en el interior, tendrá lugar en la Universidad Municipal de São Caetano do Sul, en el HC de la Universidad Estatal de Campinas, en la Facultad de Medicina de São José do Rio Preto y en el HC de la USP de Ribeirão Preto. En el resto del país, las pruebas se realizarán en las universidades federales de Brasilia, Minas Gerais y Paraná, en el Instituto Evandro Chagas de Río de Janeiro y en el hospital de la Pontifícia Universidad Católica (PUC) en Río Grande do Sul.

El estudio seguirá la metodología estándar para este tipo de vacunación. Se vacunará a los voluntarios de forma randomizada y a doble ciego, es decir, ni los participantes ni los investigadores sabrán quién tomó el CoronaVac o la vacuna de control. El seguimiento durará un año, con consultas regulares. “Cada vez que alguien se sienta enfermo, recogeremos las muestras y concebiremos si esos síntomas son causados por el coronavirus. De ser así, lo consideraremos un caso. Después del seguimiento, contamos cuántos casos ocurrieron en el grupo que recibió la vacuna y en el grupo de control”, explica Palácios. “Lo que se espera es que la mayoría de los casos ocurran en el grupo de control. Al observar la proporción entre el grupo de control y el grupo vacunado, se determina la eficacia de la vacuna”.

Mientras que en China la propagación del virus sigue siendo baja, con pocas personas contaminadas a diario y brotes rápidamente identificados y aislados, en Brasil, los promedios móviles diarios muestran una meseta muy alta en la curva epidemiológica: 33.389 nuevos casos notificados y 1.055 muertes. Hasta el 20 de julio, 2.118.646 personas habían sido diagnosticadas con el COVID-19 en Brasil, con 80.120 fallecimientos.

Debido a la alta exposición de los voluntarios en este escenario brasileño, los investigadores consideran que los resultados sobre la eficacia y la seguridad de la vacuna se podrían obtener antes de los 12 meses de estudio. “Si esto sucede, podemos pedir un análisis preliminar e independiente, llamado interino. Y quizás sea posible demostrar la eficacia antes de esperar un año completo”, señala Palacios. El médico garantiza que, aunque la vacuna se registre con antelación, la investigación clínica seguirá, y los voluntarios serán controlados durante 12 meses.

Además del estudio clínico, el acuerdo entre Butantan y Sinovac prevé que la empresa china suministre dosis de la vacuna para junio de 2021, posteriormente formuladas, envasadas y distribuidas por Butantan. Además, una eventual aprobación de CoronaVac se desplegaría en un nuevo acuerdo de transferencia de tecnología para el instituto brasileño. De esta manera, el instituto de São Paulo produciría el producto a escala industrial, para suministrarlo gratuitamente al Sistema Único de Salud (SUS).

“La vacuna inactiva es bien conocida, y el mundo entero la tiene disponible. Es fácil de manejar y se puede incorporar al sistema sanitario, porque sabemos que tiene una buena estabilidad de temperatura en las cámaras frías de los centros de salud y es una tecnología segura”, señala Palácios. Para él, uno de los grandes desafíos es la idoneidad de la fábrica, que será “bastante compleja”. “La principal diferencia tiene que ver con el nivel de bioseguridad. Este es un virus muy peligroso, que causa una enfermedad importante. Entonces, es necesario que la fábrica que produzca esa vacuna en cantidades industriales contenga ese virus. Se requiere una adecuación bastante compleja”.

“La vacuna del futuro”

Mientras esperan el despliegue de los ensayos clínicos de la candidata de la Universidad de Oxford, los investigadores del Instituto Fiocruz de Tecnología en Inmunobiología (Bio-Manguinhos) están trabajando en una innovación: una vacuna sintética contra el COVID-19. Se trata de un tipo de producto que aún no existe en el mercado de inmunobiológicos, pero, ahora, frente a la nueva pandemia de coronavirus, varias investigaciones de este tipo están avanzando en todo el mundo.

“Es una puerta que se abre a una tecnología que permite una respuesta más rápida, que nos permitirá utilizarla en futuras ocasiones”, evalúa Sotiris Missailidis, vicedirector de Desarrollo Tecnológico de Bio-Manguinhos. “Si tiene éxito, podría ser un modelo de vacuna del futuro”.

Bio-Manguinhos es la unidad productora de inmunobiológicos de Fiocruz. El instituto fue fundado en 1976, dos años después de la peor epidemia de meningitis del Brasil. Actualmente, produce una docena de vacunas, como la de la fiebre amarilla, la triple viral y la de la polio. Cada año, proporciona cerca de 120 millones de dosis para el Programa Nacional de Inmunización del Ministerio de Salud de Brasil.

Para iniciar los métodos tradicionales de producción de vacunas, es necesario tener una muestra del virus, señala Missailidis. A partir de ahí, el virus se cultiva en una célula, aislado e inactivado. En el caso del SARS-CoV-2, el proceso se debe realizar en un laboratorio de nivel 3 de bioseguridad, ya que se trata de un virus contagioso.

Por razones de seguridad, Bio-Manguinhos no pudo importar una muestra del nuevo coronavirus antes de que éste comenzara a circular en Brasil: el primer paciente diagnosticado con el COVID-19 en el país fue el 25 de febrero, en São Paulo. Con ello, la institución decidió centrarse en el desarrollo de una vacuna sintética, que no requiere el cultivo celular del virus para el principio de la investigación. Esta vacuna se compone de dos partes: el péptido y la nanopartícula.

Antes de la pandemia, los científicos de Bio-Manguinhos ya trabajaban en la predicción de péptidos de antígenos, fragmentos de proteínas que son reconocidos por los anticuerpos o por el sistema inmunológico. Hasta entonces, usaban la técnica solo para el diagnóstico. A fines de enero, cambiaron el enfoque de la investigación. La bioinformática del equipo comenzó a analizar secuencias de la proteína del SARS-CoV-2, disponible en bases de datos internacionales. Buscaban partes específicas de esta proteína que fueran similares a los péptidos de otros tipos de coronavirus ya caracterizados, como el SARS. Los investigadores identificaron péptidos con antígenos potenciales en dos proteínas del nuevo coronavirus: el spike (S), que se une a la célula ACE-2 del cuerpo humano para causar la enfermedad, y la de la nucleocápside (N).

Como son una pequeña parte de la proteína, los péptidos no suelen ser inmunogénicos, continúa Missailidis. Para que sean capaces de provocar una respuesta inmune, se debe realizar una conjugación química con partículas similares a virus (VLP, por su sigla en inglés), o acoplarlas en nanopartículas de oro, hierro o varios polímeros.

“Cuando empezamos a confirmar casos positivos en el país, validamos esos péptidos con los sueros de los pacientes para ver si nuestras predicciones eran realmente correctas”, dice Missailidis. En la validación, las biomoléculas se producen por síntesis química. Se forma una esfera, que es la nanopartícula, en la que se fijan péptidos para presentarse al sistema inmune. “El trabajo está progresando muy bien. Formulamos varias nanopartículas y probamos actividades con anticuerpos y respuesta celular con los sueros de los pacientes”, me dijo Missailidis el martes pasado, 14.

“El trabajo está progresando muy bien. Formulamos varias nanopartículas y probamos actividades con anticuerpos y respuesta celular con los sueros de los pacientes.”

Por: SOTIRIS MISSAILIDIS
VICE-DIRECTOR DE DESENVOLVIMIENTO TECNOLÓGICO DE BIO-MANGUINHOS/FIOCRUZ

El siguiente paso es la fase preclínica, programada para comenzar el 28 de julio. En ella se realizan pruebas con animales. Inicialmente, sucederán en ratones transgénicos, que tiene el receptor ACE-2, pero también existe la posibilidad de que se utilicen hámsteres, que también desarrollan la COVID-19.

Según Missailidis, esta etapa debe llevar unos seis meses y se evaluarán dos aspectos principales. El primer estudio se refiere a la seguridad de la vacuna, para identificar si hay un efecto adverso en el animal. El segundo observa la protección: el animal se vacuna y luego se expone al virus. Si no desarrolla la enfermedad, significa que el compuesto de la vacuna lo protegió. Si en esta etapa se obtiene éxito, los investigadores deberán preparar un expediente con los datos obtenidos y presentarlo a Anvisa para obtener la autorización para avanzar con el ensayo clínico en humanos.

Bio-Manguinhos ya ha declarado que la vacuna sintética, si todos los estudios resultan exitosos, no debe llegar para su registro antes de 2022. Mientras tanto, la institución puede trabajar en la producción de vacunas contra el COVID-19 con tecnologías tradicionales, como la de Oxford, que pueden haber sido aprobadas antes. Pero en el futuro, si se aprueba la sintética, la institución ampliaría su capacidad de producción paralela, puesto que esta tecnología utiliza una plataforma de producción diferente y ya existente.

“Espero que lo consigamos, y a tiempo”, vislumbra Missailidis. “Como el mundo entero va a necesitar una vacuna, espero que Bio-Manguinhos pueda obtener un retorno tanto en la producción de una vacuna inmediata, como que lleguemos a nuestra vacuna nacional nativa y con un nuevo enfoque en el mercado”.

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